大家好，我是一夢悟空，這里是悟空大白話科普腸道菌群移植（FMT）。點擊下方公眾號名片關(guān)注我吧！

前 言

人們習(xí)慣將“病從口入”理解為食物或病毒細(xì)菌經(jīng)消化道進(jìn)入身體，卻少有意識到來自口腔的常駐細(xì)菌也可能悄悄踏上一條“南下之路”。

在一項發(fā)表于Nature子刊的研究中，研究者通過對唾液與糞便的聯(lián)合測序發(fā)現(xiàn)，某些原本屬于口腔的細(xì)菌會在特定疾病狀態(tài)下大量遷移并定植于腸道。

更令人意外的是，這些入侵者并非被動存在，而是能夠憑借特定蛋白酶破壞腸道屏障，使本應(yīng)隔絕風(fēng)險的生理防線出現(xiàn)漏洞，并進(jìn)一步牽動肝臟纖維化。

口腔微生物與腸道屏障、肝臟損傷之間的關(guān)聯(lián)因此被清晰串聯(lián)，揭示了一個被低估的微生態(tài)軸線。

01跨越咽喉的微生物旅行，如何讓腸道生態(tài)改變方向

在健康狀態(tài)下，腸道擁有數(shù)量龐大且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的菌群，形成阻擋外來微生物入侵的天然生態(tài)屏障。然而在慢性肝臟疾病進(jìn)展過程中，這一結(jié)構(gòu)開始松動。

研究者在分析86例患者的唾液與糞便樣本時發(fā)現(xiàn)，隨著疾病由代償期走向失代償甚至急性加重，糞便中出現(xiàn)大量典型口腔菌株，包括Veillonella、Streptococcus及Megasphaera等，其出現(xiàn)頻率與肝病嚴(yán)重程度呈現(xiàn)一致上升趨勢。

更關(guān)鍵的是，這些菌株在同一受試者的口腔與腸道中高度同源，說明它們并非偶然路過，而是能夠成功進(jìn)入并重塑腸道生態(tài)。

口腔菌在腸道站穩(wěn)腳跟，一方面反映了原生腸道菌群的多樣性下降及功能性流失，另一方面意味著腸道的“生態(tài)位”出現(xiàn)空缺，為外來者提供了繁殖空間。

▲隨著ACLD嚴(yán)重度加重，口腔-腸道易位增加。

部分菌株還能利用腸道炎癥環(huán)境中的硝酸鹽進(jìn)行呼吸，為其擴(kuò)張?zhí)峁╊~外動力。隨著它們的數(shù)量不斷上升，腸道原本精密的菌群互作被擾亂，代謝產(chǎn)物譜系隨之改變，局部炎癥微環(huán)境也隨之升級。

對于腸道上皮細(xì)胞而言，來自口腔的新微生物并非溫和訪客，而是有能力施加破壞性影響的“生態(tài)競爭者”。

02當(dāng)細(xì)菌攜帶膠原酶，腸屏障便出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性松動

研究的關(guān)鍵突破在于揭示了這些口腔來源菌能夠促使腸道屏障失效的分子基礎(chǔ)。

分析表明，這些跨界菌群普遍攜帶一個名為prtC的膠原酶基因，這類蛋白酶具有降解Ⅰ型膠原的能力，而Ⅰ型膠原是腸道上皮連接的重要構(gòu)成部分。

在臨床糞便樣本中，prtC的豐度隨著疾病嚴(yán)重程度顯著升高，且與反映小腸上皮損傷的FABP2呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，指向屏障破壞已在體內(nèi)真實發(fā)生。

▲功能分析揭示了口腔-腸道易位可能涉及腸道屏障損傷的微生物機制。

動物實驗進(jìn)一步強化了這一證據(jù)鏈。當(dāng)研究者將攜帶prtC的患者分離菌株灌胃至小鼠體內(nèi)，與碳四氯化物誘導(dǎo)的纖維化模型疊加后，動物出現(xiàn)明顯的腸屏障受損：緊密連接蛋白E-cadherin與Occludin在上皮細(xì)胞中的定位從膜端轉(zhuǎn)向胞質(zhì)，提示細(xì)胞間連接松解；結(jié)腸腔內(nèi)白蛋白水平升高，也反映屏障通透性增加 。

更重要的是，這些帶有膠原酶活性的細(xì)菌不僅在體外實驗中顯示出對膠原的強降解能力，也在體內(nèi)表現(xiàn)出破壞腸道結(jié)構(gòu)的功能，使本應(yīng)緊密的生物屏障出現(xiàn)肉眼可辨的漏洞。

一旦腸屏障松動，腸腔內(nèi)的微生物產(chǎn)物便能更輕易進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，引發(fā)肝臟炎癥及免疫激活，為后續(xù)的纖維化鋪路。因而，prtC不僅是菌株的功能性標(biāo)記，也成為腸道屏障失效的重要生物信號。

03腸屏障破裂后的連鎖反應(yīng)，最終引向肝臟纖維化

肝臟是接收腸源性血流的第一站，一旦腸屏障的完整性受到破壞，肝臟便首當(dāng)其沖。研究顯示，糞便中prtC攜帶菌群的豐度越高，肝臟的炎癥標(biāo)志物及纖維化程度越顯著。

在小鼠模型中，接受口腔來源細(xì)菌灌胃的動物相比僅接受碳四氯化物處理的對照組，肝臟中纖維組織的面積更大，結(jié)締組織明顯增厚，顯示肝臟正承受持續(xù)性的結(jié)構(gòu)破壞。

▲具有膠原酶活性的口服臨床分離物會加重小鼠肝纖維化。

這一過程背后，是腸道屏障受損與肝臟免疫反應(yīng)之間的緊密耦合。腸屏障失效導(dǎo)致細(xì)菌成分及相關(guān)產(chǎn)物進(jìn)入門靜脈，激活庫普弗細(xì)胞與肝星狀細(xì)胞，使其釋放促纖維化因子，加速肝臟瘢痕生成。

同時，腸道本身也可因屏障受損出現(xiàn)黏膜纖維化，使“腸–肝軸”的雙向循環(huán)進(jìn)一步惡化。研究還觀察到接受細(xì)菌灌胃的小鼠出現(xiàn)明顯的小腸細(xì)菌過度生長，這一變化可持續(xù)增加腸道炎癥信號，使肝臟負(fù)擔(dān)更重。

當(dāng)口腔菌通過膠原酶破壞腸道結(jié)構(gòu)，它們便等于打開了通往肝臟的“微生物旁路”。這不僅揭示了慢性肝病進(jìn)展中被忽略的推動力，也意味著腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化能在遠(yuǎn)端產(chǎn)生系統(tǒng)性影響。

腸道原本被視為消化器官，但在這一框架下，它成為了肝臟健康的關(guān)鍵調(diào)控者，其屏障狀態(tài)直接影響疾病的走向。

04從口到腸再到肝，微生態(tài)鏈條決定疾病走向

研究勾勒出一條清晰的微生態(tài)鏈條：口腔細(xì)菌跨界定植腸道，攜帶膠原酶破壞上皮結(jié)構(gòu)，使屏障通透性上升，隨后腸源性信號涌向肝臟，引發(fā)炎癥與纖維化。

這一鏈?zhǔn)椒磻?yīng)展示了腸道屏障在慢性肝臟疾病中的中心位置，也提示在腸道生態(tài)脆弱的背景下，來自口腔的細(xì)菌同樣具備改變疾病軌跡的能力。

理解并干預(yù)這一跨器官微生態(tài)互作，也許將成為未來阻斷肝臟損傷的新路徑，而維持腸道菌群穩(wěn)定性，可能是整個系統(tǒng)最上游的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

注明 參考文獻(xiàn)

Microbial collagenase activity is linked to oral–gut translocation in advanced chronic liver disease

Shen Jin , Aurelie Cenier , Daniela Wetzel , Bethlehem Arefaine……

DOI: 10.1038/s41564-025-02223-0

更多有關(guān)腸道菌群的相關(guān)知識科普，關(guān)注我吧！