癌細胞逃逸細胞周期抑制的非遺傳機制目前仍未被充分闡明。

2026年1月16日，北京大學(xué)張寧和舒紹坤共同通訊在Science Advances在線發(fā)表題為“Genome-wide screenings identify BAP1 as a synthetic-lethality target with CDK4/6 inhibitors”的研究論文。該研究通過整合全基因組CRISPR篩選與轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀遺傳學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)分析，揭示了一種驅(qū)動肝膽癌對細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥的表觀遺傳通路。持續(xù)的CDK4/6抑制會觸發(fā)BAP1依賴的染色質(zhì)重塑，從而誘導(dǎo)一種干細胞樣表觀遺傳狀態(tài)。

具體而言，BAP1通過去除TCF4啟動子處的泛素化修飾（H2AK119ub），激活WNT和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）信號通路，從而增強細胞可塑性并促進治療壓力下的細胞存活。值得注意的是，在多種小鼠模型和患者來源類器官（PDOs）中，遺傳或藥理學(xué)抑制BAP1均能顯著提高阿貝西利（abemaciclib）的療效。這些發(fā)現(xiàn)確立了BAP1通過表觀遺傳重編程在腫瘤可塑性與適應(yīng)性耐藥中的關(guān)鍵調(diào)控作用，并提出了一種通過靶向靜息態(tài)耐藥癌細胞以克服適應(yīng)性CDK4/6抑制劑耐藥的有前景的策略。

原發(fā)性肝癌（PLC）包括肝細胞癌（HCC）和肝內(nèi)膽管癌（ICC），是一種高度異質(zhì)性且臨床侵襲性強的惡性腫瘤。盡管治療手段有所進步，但針對HCC和ICC患者的靶向療法鮮有能實現(xiàn)持久應(yīng)答的。值得注意的是，約70%的HCC病例存在細胞周期相關(guān)基因（如CDKN2A和CCND1）的改變，導(dǎo)致細胞周期信號通路持續(xù)激活，使得這些患者可能成為細胞周期靶向治療的潛在候選者。臨床前研究表明，CDK4/6抑制劑在體外和體內(nèi)均能有效抑制HCC腫瘤細胞的增殖。此外，細胞周期抑制劑已在多種癌癥類型中展現(xiàn)出臨床成功，例如其獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療雌激素受體陽性、HER2陰性的乳腺癌。

目前，多種細胞周期抑制劑正在包括HCC在內(nèi)的多種實體腫瘤（例如，臨床試驗NCT02465060）中進行臨床試驗。盡管前景看好，但內(nèi)在性和適應(yīng)性耐藥在很大程度上限制了其療效。大多數(shù)研究主要關(guān)注基因突變和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，例如RB1突變以及細胞周期蛋白D或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素機制靶蛋白（mTOR）通路的激活。然而，這些機制并不能完全解釋臨床環(huán)境中觀察到的所有耐藥現(xiàn)象，尤其是在表現(xiàn)出非遺傳性適應(yīng)性反應(yīng)的腫瘤中。

多梳抑制復(fù)合物系統(tǒng)（PRC）是一種保守的染色質(zhì)修飾機制，通過表觀遺傳組蛋白修飾來維持細胞特性并沉默分化基因。PRC1催化組蛋白H2A第119位賴氨酸的單泛素化（H2AK119ub），而PRC2介導(dǎo)H3K27的三甲基化；這兩種修飾均有助于轉(zhuǎn)錄抑制。BRCA1相關(guān)蛋白1（BAP1）是多梳抑制去泛素化酶（PR-DUB）復(fù)合物的催化亞基，其特異性去除H2AK119ub，從而調(diào)控染色質(zhì)可及性和基因表達。盡管BAP1已被證實參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控和腫瘤進展，但其在治療耐藥中的作用仍未完全闡明。

模式機理圖（圖片源自Science Advances）

在本研究中，作者探究了HCC在產(chǎn)生對CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）治療耐藥過程中發(fā)生的染色質(zhì)重編程。通過整合表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)測序以及化學(xué)圖譜分析，作者揭示了BAP1是治療耐藥的核心介質(zhì)。具體而言，BAP1通過調(diào)控不同染色質(zhì)區(qū)域的重編程，誘導(dǎo)出一種干細胞樣細胞狀態(tài)，從而驅(qū)動適應(yīng)性改變，維持腫瘤細胞存活并賦予其對CDK4/6i治療的耐藥性。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb4348