氨基觀(guān)察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 鄭曉

2026年開(kāi)年，生物制藥界的最大焦點(diǎn)，當(dāng)屬Revolution。

據(jù)英國(guó)《金融時(shí)報(bào)》報(bào)道，默沙東正就收購(gòu)生物科技公司Revolution展開(kāi)深入談判，交易作價(jià)可能高達(dá)280億至320億美元。

消息一出，整個(gè)KRAS領(lǐng)域迎來(lái)集體狂歡——Erasca等相關(guān)企業(yè)股價(jià)應(yīng)聲大漲，國(guó)內(nèi)勁方醫(yī)藥、加科思等藥企也順勢(shì)走出連續(xù)上漲行情。

這場(chǎng)堪比輝瑞收購(gòu)Seagen的超級(jí)并購(gòu)傳聞，無(wú)疑印證了KRAS作為PD-1之后最大癌癥靶點(diǎn)的黃金地位。

不過(guò)，雖然Revolution占據(jù)優(yōu)勢(shì)，但這條黃金賽道的未來(lái)走向，仍存在諸多變數(shù)。

一方面，從Revolution的布局探索來(lái)看，泛（K）RAS抑制劑并非終局。日前，Revolution官宣啟動(dòng)KRAS G12D抑制劑三期研究，以及悄悄啟動(dòng)KRAS G12V抑制劑的一期研究，預(yù)示了針對(duì)G12X突變亞型的精準(zhǔn)抑制劑仍有巨大探索價(jià)值，且存在與泛（K）RAS抑制劑聯(lián)合用藥的潛力。這意味著，后續(xù)臨床研發(fā)的演變?nèi)杂袠O大想象空間。

另一方面，Revolution自身的技術(shù)路線(xiàn)選擇，也留下了不少值得探討的問(wèn)題：比如泛RAS是否為最優(yōu)解？?jī)H抑制（K）RAS“激活態(tài)（ON）”是否足以實(shí)現(xiàn)理想治療效果？這一切，有待挑戰(zhàn)者揭曉答案。

可以說(shuō)，KRAS領(lǐng)域的精彩角逐，才剛剛拉開(kāi)序幕。

pan-（K）RAS不是終點(diǎn)

KRAS突圍不易。

KRAS靶點(diǎn)雖大，卻難以聚焦。因?yàn)橥蛔兾稽c(diǎn)太多，導(dǎo)致KRAS基因突變被分成了諸多細(xì)分子集，包括G12C、G12D、G13D突變等等。

極度分裂的情況下，KRAS靶點(diǎn)細(xì)分子集的患者群體規(guī)模并不大。以美國(guó)市場(chǎng)為例。如下圖所示，雖然美國(guó)每年新發(fā)腫瘤患者中，KRAS突變患者數(shù)量超過(guò)10萬(wàn)人。但占比最高的G12D突變，新發(fā)患者人數(shù)不過(guò)5.1萬(wàn)人，而像G12V、G12C等則是更少。

也正因此，雖然KRAS G12C抑制劑率先突圍，但市場(chǎng)都把目光放在pan-（K）RAS的研發(fā)上。

在這一領(lǐng)域，進(jìn)度最快也最具野心的，是Revolution。其RMC-6236作為一款泛RAS抑制劑，在胰腺癌領(lǐng)域顯示出了十足的競(jìng)爭(zhēng)力。

Revolution公布的泛RAS抑制劑RMC-6236的I期臨床試驗(yàn)更新數(shù)據(jù)顯示，其在二線(xiàn)治療攜帶KRASG12X突變的胰腺癌患者中，客觀(guān)緩解率為35%、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.5個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá)13.1個(gè)月。

接受化療后二線(xiàn)及以上患者的有效治療方案非常緊缺，二線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療的化療藥物僅有6%-17%的有效率，PFS為2-3.5個(gè)月。上述中位總生存期已經(jīng)超越當(dāng)下胰腺癌一線(xiàn)治療的OS數(shù)據(jù)，這也進(jìn)一步凸顯了RMC-6236的臨床優(yōu)勢(shì)。

不過(guò)，雖然RMC-6236展現(xiàn)了極佳的潛力，但目前的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)仍局限于KRAS G12X靶向人群，其中KRAS G12X、KRAS G12D等細(xì)分突變?nèi)巳旱男Ч胁幻鞔_，由此也導(dǎo)致藥物臨床定位的精準(zhǔn)度存疑。

這也就意味著，G12X抑制劑的再細(xì)分或許是仍然必要的。

G12X布局火力全開(kāi)

Revolution近期的一系列動(dòng)作，在佐證上述觀(guān)點(diǎn)。

首先，Revolution在JPM大會(huì)上透露，2026年將啟動(dòng)KRAS G12D抑制劑RMC-9805的兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)，分別針對(duì)一線(xiàn)胰腺癌、一線(xiàn)肺癌。

這一決策雖在意料之外，卻也在情理之中——基于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，Revolution認(rèn)為該藥物具備進(jìn)一步推進(jìn)的價(jià)值。

公司披露，在一期臨床試驗(yàn)中，19例接受一線(xiàn)治療的胰腺癌患者，使用1200mg RMC-9805聯(lián)合mFOLFIRINOX化療方案，最佳客觀(guān)緩解率（ORR）達(dá)到63%。不過(guò)這一數(shù)據(jù)包含未確認(rèn)的緩解病例；若僅統(tǒng)計(jì)已確認(rèn)緩解的10例患者，ORR為53%。另有2例未確認(rèn)緩解的病例仍在隨訪(fǎng)中，后續(xù)存在被確認(rèn)緩解的可能。

Revolution雖未提供詳細(xì)的安全性數(shù)據(jù)，但明確表示相關(guān)不良事件“基本與單獨(dú)使用化療一致”。這一安全性表現(xiàn)為公司增添了信心，因此決定開(kāi)展RMC-9805聯(lián)合化療的三期臨床試驗(yàn)（Rasolute-305研究）。

隨著Revolution的最新表態(tài)，此前關(guān)于其已放棄RMC-9805的猜測(cè)也不攻自破。

值得注意的是，RMC-9805針對(duì)G12D突變的布局，與公司泛RAS抑制劑RMC-6236并非競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，反而存在聯(lián)合用藥的潛力。其第二項(xiàng)針對(duì)胰腺癌的關(guān)鍵性試驗(yàn)（Rasolute-309），就將評(píng)估RMC-9805聯(lián)合RMC-6236的治療效果。

從目前動(dòng)態(tài)來(lái)看，對(duì)G12X突變亞型進(jìn)行進(jìn)一步細(xì)分，并聯(lián)合泛RAS抑制劑治療，已成為Revolution明確趨勢(shì)。

1月16日，Revolution在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)了KRAS G12V抑制劑RMC-5127治療突變晚期實(shí)體瘤的一期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)一方面將探索RMC-5127單藥的治療效果，另一方面也會(huì)考察其聯(lián)合泛RAS抑制劑或西妥昔單抗的治療方案。

顯而易見(jiàn)，G12X抑制劑與pan-（K）RAS抑制劑的定位問(wèn)題，還有待繼續(xù)揭曉。

Revolution沒(méi)有給出的答案

（K）RAS領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)，不僅涉及G12X亞型抑制劑與泛（K）RAS抑制劑的定位差異，還關(guān)乎技術(shù)路線(xiàn)的選擇。

不同藥物的作用機(jī)制截然不同，其臨床表現(xiàn)也注定會(huì)存在顯著分化。Revolution以“小步快跑”的節(jié)奏推進(jìn)布局的同時(shí)，也為行業(yè)留下了三個(gè)值得深思的疑問(wèn)。

第一，泛RAS是否為最優(yōu)解？

RAS蛋白包含KRAS、HRAS、NRAS三個(gè)家族成員，當(dāng)前泛RAS抑制劑主要分為兩類(lèi)：一類(lèi)是對(duì)三者無(wú)差別抑制（如RMC-6236），另一類(lèi)則僅針對(duì)KRAS，不影響HRAS與NRAS。

但動(dòng)物模型研究顯示，同時(shí)敲除KRAS、NRAS和HRAS會(huì)導(dǎo)致致命后果，這意味著泛RAS抑制劑想要在“有效抑制腫瘤”與“降低毒性”之間找到平衡劑量極具挑戰(zhàn)，潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。從作用邏輯來(lái)看，殺傷腫瘤的核心需求是抑制異常激活的KRAS，而HRAS、NRAS的正常功能可能需要避免被干擾。

那么，僅針對(duì)KRAS的泛KRAS抑制劑，是否會(huì)比覆蓋全RAS家族的泛RAS抑制劑具備更優(yōu)的安全性？

第二，僅抑制KRAS“激活態(tài)（ON）”是否足夠？

正常狀態(tài)下的KRAS如同一個(gè)可切換的“開(kāi)關(guān)”：結(jié)合GTP時(shí)處于“激活態(tài)（ON）”，向細(xì)胞內(nèi)傳遞生長(zhǎng)分裂信號(hào)；信號(hào)完成后，KRAS將GTP水解為GDP，轉(zhuǎn)為“失活態(tài)（OFF）”。

目前，Revolution的在研分子主要聚焦于抑制KRAS的“激活態(tài)（ON）”。但業(yè)內(nèi)存在一種觀(guān)點(diǎn)：若無(wú)法同時(shí)對(duì)兩種狀態(tài)的KRAS形成有效抑制，可能難以完全阻斷下游信號(hào)通路，進(jìn)而容易引發(fā)耐藥性等問(wèn)題，影響長(zhǎng)期治療效果。

那么，僅抑制KRAS“激活態(tài)（ON）”是否足夠？

第三，技術(shù)路線(xiàn)選擇：小分子還是分子膠？

RMC-6236采用分子膠技術(shù)路線(xiàn)，其作用機(jī)制是誘導(dǎo)蛋白質(zhì)之間發(fā)生特異性相互作用，這對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與合成工藝提出了極高要求。因此，高昂的生產(chǎn)成本、藥物供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性，成為制約這類(lèi)分子商業(yè)化落地的關(guān)鍵瓶頸。

與之相比，小分子路線(xiàn)的優(yōu)勢(shì)更為突出：合成工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本更低，具備更高的商業(yè)化可行性與可復(fù)制性。在商業(yè)化階段，更低的成本不僅能讓藥物定價(jià)更具市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，還能提升患者可及性；而穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝則能保障供應(yīng)鏈連續(xù)性，為全球臨床應(yīng)用與市場(chǎng)推廣奠定基礎(chǔ)。

當(dāng)然，療效與安全性是所有藥物的核心前提，成本考量需建立在這一基礎(chǔ)之上。但在滿(mǎn)足臨床需求的前提下，小分子路線(xiàn)能否形成顯著的成本優(yōu)勢(shì)與可及性?xún)?yōu)勢(shì)，仍是影響技術(shù)路線(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)格局的關(guān)鍵變量。

總的來(lái)說(shuō)，雖然Revolution市值超千億，但藥企對(duì)于（K）RAS的探索仍然處于起步階段，大家仍需要足夠多的時(shí)間去沉淀，這一領(lǐng)域也仍然充滿(mǎn)變數(shù)。

PS：歡迎掃描下方二維碼，添加氨基君微信號(hào)交流。