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　　撰文 | 宋文法

　　慢性炎癥是驅(qū)動(dòng)衰老和多種老年病的關(guān)鍵因素，而急性炎癥是機(jī)體對(duì)抗感染的重要反應(yīng)，因此，抑制慢性炎癥而不影響急性炎癥反應(yīng)，是對(duì)抗衰老的理想策略。

　　既往臨床和動(dòng)物研究已證實(shí)，熱量限制、雷帕霉素和二甲雙胍等代謝干預(yù)可延長健康壽命并抑制慢性炎癥，然而，尚不清楚代謝干預(yù)與炎癥信號(hào)通路之間的作用機(jī)制。

　　胞質(zhì)染色質(zhì)片段（CCF），是衰老、DNA損傷或癌基因激活細(xì)胞中出現(xiàn)直徑約2 μm的染色質(zhì)碎片，其被細(xì)胞質(zhì)中cGAS蛋白識(shí)別后激活cGAS-STING通路，是慢性炎癥的關(guān)鍵推手。由于其直徑遠(yuǎn)大于核孔（約100納米），尚不清楚其如何從細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。

　　2026年1月16日，麻省總醫(yī)院/哈佛大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Nature Aging"期刊上發(fā)表了一篇題為"Metformin inhibits nuclear egress of chromatin fragments in senescence and aging"的研究論文。

　　研究顯示，衰老細(xì)胞中的染色質(zhì)片段會(huì)從細(xì)胞核外遷至細(xì)胞質(zhì)，激活cGAS-STING通路，引發(fā)慢性炎癥，而二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK抑制CCF的核外遷，進(jìn)而從源頭上抑制衰老炎癥，且這一過程不影響急性炎癥反應(yīng)，為精準(zhǔn)靶向炎癥衰老提供了科學(xué)依據(jù)。

　　圖：論文截圖

　　在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，染色質(zhì)片段（CCF）進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的機(jī)制類似于病毒的核外遷過程，依賴于關(guān)鍵的核外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ESCRT-III復(fù)合物和Torsin復(fù)合物），進(jìn)而激活cGAS-STING通路，引發(fā)慢性炎癥。

　　然而，抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可將CCF滯留在核膜上，顯著降低炎癥反應(yīng)。

　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍或低葡萄糖環(huán)境，可通過激活A(yù)MPK通路，導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ESCRT-III中的關(guān)鍵蛋白ALIX被磷酸化并降解，從而阻止CCF核外遷，相當(dāng)于關(guān)閉了其出口。

　　二甲雙胍/葡萄糖限制降低ALIX蛋白、炎癥水平（圖：論文截圖）

　　最后，研究團(tuán)隊(duì)在老年小鼠模型中證實(shí)，二甲雙胍處理3周后，顯著降低了小鼠小腸中ALIX蛋白、CCF、炎癥水平，證實(shí)了這一機(jī)制在生物體內(nèi)的有效性。

　　值得一提的是，這一機(jī)制僅影響慢性炎癥，不影響急性炎癥反應(yīng)，為開發(fā)精準(zhǔn)抗炎手段奠定了理論基礎(chǔ)。

　　研究指出，這項(xiàng)研究首次揭示了代謝干預(yù)-核外遷-慢性炎癥之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果不僅解釋了二甲雙胍的抗衰老機(jī)制，還為開發(fā)更安全有效的抗衰老藥物提供了靶點(diǎn)，例如，抑制ALIX蛋白或核外遷相關(guān)蛋白，可精準(zhǔn)靶向慢性炎癥。

　　綜上，結(jié)果表明，染色質(zhì)片段核外遷是驅(qū)動(dòng)慢性炎癥的關(guān)鍵因素，而二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK通路阻斷這一炎癥源頭，且這一過程不影響急性炎癥反應(yīng)，為開發(fā)抗衰老療法提供了全新靶點(diǎn)。

　　參考文獻(xiàn)：

　　https://doi.org/10.1038/s43587-025-01048-0