1月19日，西比曼生物宣布，阿斯利康將收購GPC3裝甲型CAR-T療法在中國的剩余權(quán)益，即西比曼生物在中國對(duì)C-CAR031的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的50%份額。

根據(jù)協(xié)議條款，西比曼將有權(quán)從阿斯利康獲得最高達(dá)6.3億美元（約合43.87億元）的款項(xiàng)，其中包括針對(duì)GPC3項(xiàng)目在中國的首付款以及開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑付款。據(jù)此前協(xié)議，對(duì)于全球其他地區(qū)的開發(fā)，西比曼依舊有資格獲得額外的里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)。

由此，阿斯利康將獲得C-CAR031在全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。早在2023年12月，西比曼就與阿斯利康簽署聯(lián)合開發(fā)協(xié)議，在中國共同開發(fā)和商業(yè)化C-CAR031。

01.

脫胎于阿斯利康平臺(tái)設(shè)計(jì)，二次交易聚焦中國市場(chǎng)

CAR031是一種自體、靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（Glypican 3，GPC3）的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法?；诎⑺估敌滦偷腉PC3靶向CAR-T（AZD5851），采用阿斯利康的顯性負(fù)性轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β受體Ⅱ（dnTGFβRII）裝甲平臺(tái)設(shè)計(jì)，并由西比曼在中國生產(chǎn)。目前正在研究用于治療肝細(xì)胞癌（HCC）和其他實(shí)體瘤。

肝癌是全球第三大癌癥死亡原因，也是第六大最常見的癌癥。根據(jù)起源細(xì)胞類型分類，肝細(xì)胞癌（HCC）是肝癌中最常見的類型——大約75%的成人原發(fā)性肝癌是HCC。HCC是中國最常見的癌癥之一，也是中國癌癥死亡的主要原因之一。每年新增病例46.6萬例，約占全球新增病例總數(shù)的50%。全球約45%的HCC死亡病例發(fā)生在大中華區(qū)。

肝細(xì)胞癌始于肝臟，表現(xiàn)為單個(gè)腫瘤或幾個(gè)小結(jié)節(jié)，在這個(gè)階段可以通過局部靶向或手術(shù)方法進(jìn)行治療。然而大多數(shù)患者診斷出來時(shí)已處于晚期，或治療預(yù)后不良而導(dǎo)致疾病進(jìn)展至晚期HCC，5年生存率僅為7%，中位生存期約為20個(gè)月。

GPC3是一種位于細(xì)胞膜表面的糖蛋白，胚胎期表達(dá)較高，在HCC、腎癌等大量表達(dá)，而在正常肝臟等組織中很少表達(dá)甚至不表達(dá)，具有“腫瘤特異性+功能性”的雙重價(jià)值。

2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)，西比曼以口頭報(bào)告的形式公布了C-CAR031首次人體IIT（由研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)）的初步安全性和有效性結(jié)果。報(bào)告顯示，C-CAR031在經(jīng)過多線治療的晚期肝癌（HCC）患者表現(xiàn)出（先前接受過1-6線治療）中可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。

在中位隨訪9.03個(gè)月時(shí)，在所有劑量水平（DLs）的患者中實(shí)現(xiàn)了91.3%的疾病控制率（DCR）和56.5%的客觀緩解率（ORR），在DL4的患者中，ORR為75.0%。

本次公布的1期臨床研究目前正在中國進(jìn)行，旨在評(píng)估C-CAR031注射液在不可切除肝細(xì)胞癌患者中的安全性和抗腫瘤活性。截至2024年3月14日，共有24例患者接受了4個(gè)劑量水平（DL）的C-CAR031輸注。83.3%（20/24例）的患者具有肝外轉(zhuǎn)移病灶，既往接受治療線數(shù)的中位數(shù)為3.5（范圍：1～6）。

研究數(shù)據(jù)顯示，截至2024年3月14日，研究中有24名患者中的23名符合有效性評(píng)估的條件。在91.3%的患者中觀察到腫瘤減小，包括肝內(nèi)和肝外病灶，中位減小幅度為42.2%（范圍，-28.1%至94.4%）。DCR為91.3%，所有DLs患者的ORR為56.5%。在DL4中，ORR為75.0%。中位隨訪9.03個(gè)月時(shí)，中位總生存期（mOS）的Kaplan-Meier估計(jì)值為11.14個(gè)月。

此外，研究中未觀察到劑量限制性毒性或免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）在22名（91.7%）患者中觀察到，其中大多數(shù)（87.5%）為1/2級(jí)CRS，僅1名（4.2%）為3級(jí)CRS。

02.

兩次交易模式，構(gòu)建CAR-T中國臨床驗(yàn)證與全球生態(tài)

作為最早在納斯達(dá)克上市的中國生物制藥創(chuàng)新公司之一，西比曼生物2019年底正式宣布啟動(dòng)私有化。2021年2月，西比曼成功完成私有化，從美股回歸。2021年9月，西比曼完成私有化后的A輪融資，總額達(dá)到1.2億美元。本輪融資由阿斯利康中金醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基金（老股東）、紅杉資本、云鋒基金共同領(lǐng)投，新加坡政府投資公司（GIC）、泰福資本等老股東跟投。

依托美國馬里蘭州蓋瑟斯堡和中國上海兩個(gè)研發(fā)中心，西比曼生物具備新藥全球開發(fā)的多元化策略：在美國，西比曼生物將利用其內(nèi)部研發(fā)和制造能力，與全球醫(yī)藥公司建立動(dòng)態(tài)合作伙伴關(guān)系，推動(dòng)新藥的全球開發(fā)。在中國，西比曼生物將利用KOL和醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新項(xiàng)目早期驗(yàn)證，推動(dòng)這些項(xiàng)目在中國的開發(fā)。

進(jìn)一步來看，西比曼構(gòu)建出一套自有規(guī)律的兩次交易模式——一次交易達(dá)成中國以外的獨(dú)家開發(fā)權(quán)+中國開發(fā)優(yōu)先選擇權(quán)/中國聯(lián)合開發(fā)，二次合作則選擇具有中國市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的適應(yīng)癥、依托中國臨床結(jié)果進(jìn)行授權(quán)。

西比曼生物實(shí)體腫瘤布局

西比曼生物

炎癥及免疫疾病

布局

西比曼生物

血液腫瘤布局

在實(shí)體瘤領(lǐng)域，除此次交易的C-CAR031外，西比曼生物還與阿斯利康就STEAP2靶向A-CAR032合作開發(fā)。

在血液瘤領(lǐng)域，西比曼生物于2023年5月宣布與強(qiáng)生旗下強(qiáng)生創(chuàng)新制藥達(dá)成一項(xiàng)全球獨(dú)家合作，授權(quán)兩款CAR-T產(chǎn)品C-CAR039（普龍基奧侖賽，靶向CD19/CD20雙靶點(diǎn)新型雙特異性CAR-T）和C-CAR066（新型CD20靶向CAR-T）在中國以外地區(qū)獨(dú)家開發(fā)權(quán)，以及在中國地區(qū)開發(fā)的優(yōu)先選擇權(quán)。此筆交易首付款達(dá)2.45億美元，并有潛在多筆里程碑付款。2023年12月，強(qiáng)生創(chuàng)新制藥收購了這兩款產(chǎn)品的中國地區(qū)商業(yè)化權(quán)利。

2025年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）年會(huì)公開的四年臨床隨訪結(jié)果顯示，接受C-CAR039治療的48例復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者中，所有患者的總緩解率（ORR）和完全緩解（CR）率分別為91.5%和85.1%。在43例大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者中，ORR和CR率分別為90.7%和86.0%。中位隨訪時(shí)間為45.5個(gè)月（范圍：3.1–62.8個(gè)月），所有患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）均未達(dá)到。

據(jù)第65屆美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)公開數(shù)據(jù)，C-CAR066用于治療既往CD19 CAR-T治療失敗的r/r大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）研究顯示，在既往CD19 CAR-T治療失敗的LBCL患者中，中位隨訪時(shí)間27.7個(gè)月，總緩解率為92.9%，完全緩解率為57.1%。

深扎中國市場(chǎng)，憑借中國臨床資源與生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)，搭建全球化的生物醫(yī)藥生態(tài)體系，是西比曼生物的核心路徑。

生產(chǎn)端，西比曼在中國具備達(dá)到FDA標(biāo)準(zhǔn)及中國國家標(biāo)準(zhǔn)的GMP生產(chǎn)設(shè)施，分布在上海、北京、無錫三地，總面積超過3000平方米，具備12條獨(dú)立生產(chǎn)線，同時(shí)也是中國為數(shù)不多的經(jīng)國際SGS認(rèn)證符合ISO9001質(zhì)量體系的細(xì)胞治療技術(shù)公司，具備臨床級(jí)、標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞制備工藝及配套技術(shù)，擁有各類標(biāo)準(zhǔn)管理文件（SMP）及標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOP）千余項(xiàng)。

早期資料顯示，西比曼在多個(gè)城市擁有細(xì)胞庫，可儲(chǔ)存20余萬個(gè)體來源的細(xì)胞，并擁有最先進(jìn)的冷鏈溫控系統(tǒng)（IT云系統(tǒng)），可監(jiān)測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)、存儲(chǔ)及運(yùn)輸。上海工廠包括與GE醫(yī)療集團(tuán)的“細(xì)胞治療聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”和與賽默飛合作的“聯(lián)合細(xì)胞治療技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用中心”。

2018年9月底，諾華與西比曼基于Kymriah中國生產(chǎn)簽訂合作。西比曼生物將主要負(fù)責(zé)制造工藝，諾華將主要負(fù)責(zé)中國的分銷、監(jiān)管和商業(yè)化方面的工作。據(jù)協(xié)議，西比曼將以每股27.43美元的價(jià)格向諾華公司出售約9%的股權(quán)，獲得4000萬美元的股權(quán)收購款。諾華公司將在全球范圍內(nèi)獲得某些西比曼CAR-T相關(guān)技術(shù)的某些免版稅知識(shí)產(chǎn)權(quán)。西比曼將獲得基于凈產(chǎn)品銷售額的個(gè)位數(shù)逐步上升百分比合作付款，并將從諾華公司獲得制造成本的加成。

目前，西比曼生物在研產(chǎn)品有十余款，覆蓋血液腫瘤、自身免疫性疾病和實(shí)體瘤領(lǐng)域。亦擁有下一代針對(duì)實(shí)體瘤的細(xì)胞療法（armored CAR-T 和TIL），如靶向BCMA的新型自體CAR-T產(chǎn)品C-CAR088、針對(duì)實(shí)體瘤的TIL產(chǎn)品C-TIL051，干細(xì)胞外泌體療法等多條管線，以及加速已進(jìn)入二期臨床后期的AlloJoin?異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床及商業(yè)化進(jìn)程。

2023年，其異體人源脂肪間充質(zhì)祖細(xì)胞注射液AlloJoin啟動(dòng)3期臨床試驗(yàn)。2025年更新CDE臨床方案，以WOMAC評(píng)分與膝關(guān)節(jié)腔結(jié)構(gòu)改善作為3期臨床試驗(yàn)的雙終點(diǎn)，首次引入關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)與功能改善作為兩個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。

*封面來源：123rf

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