真正的突破在于讓模型學(xué)會"舉一反三"，在3-4個突變位點(diǎn)的平衡木上演繹生命的無限可能。

作者丨岑峰

2026年1月9日，“第四屆合成生物學(xué)及生物制造大會”在深圳光明隆重召開。在“AI生物制造專場”上，華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院院長助理?xiàng)顣凿h副教授做了題為《AI時代下的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)與制造》的主旨演講。

蛋白質(zhì)作為生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，其工程化改造不僅支撐著生物醫(yī)藥、化妝品等千億級產(chǎn)業(yè)，更是生物制造的核心競爭點(diǎn)。在楊曉鋒教授看來，AI for Science（AI4S）的興起，正在從根本上重塑蛋白質(zhì)從“序列設(shè)計(jì)”到“工業(yè)智造”的全生命周期。

楊曉鋒在報告中深刻闡述了蛋白質(zhì)工程的“第一性原理”：序列決定結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)決定功能。在AI時代，這一經(jīng)典理論被賦予了全新的數(shù)字化內(nèi)涵。AI4S的本質(zhì)，是將生物物理法則與海量數(shù)據(jù)結(jié)合，構(gòu)建可計(jì)算的統(tǒng)計(jì)模型。然而，楊曉鋒敏銳地指出，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)并非類似于人臉識別技術(shù)的簡單遷移。相較于圖像識別中維度的相近，AI4S的技術(shù)困境在于生物大分子的有限采樣數(shù)據(jù)與近乎無限的序列空間之間存在著巨大的維度鴻溝。這種“維度不匹配”和對生物功能“高度精確”的要求，使得蛋白質(zhì)AI設(shè)計(jì)成為了AI4S領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的高峰。

報告的核心看點(diǎn)在于對“外推能力（Extrapolation）”的深入探討。楊曉鋒認(rèn)為，真正的AI4S不應(yīng)僅停留于對已知數(shù)據(jù)分布的“內(nèi)推”預(yù)測，而必須具備跨越稀疏分布、探索認(rèn)知盲區(qū)的能力。通過借鑒大語言模型的邏輯，利用數(shù)十億條天然序列進(jìn)行無監(jiān)督預(yù)訓(xùn)練，模型得以掌握生命的“語法”，結(jié)合少量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的有監(jiān)督學(xué)習(xí)，從而實(shí)現(xiàn)在從未見過的復(fù)雜突變組合中精準(zhǔn)推演。這種從“內(nèi)向歸納”向“外向演繹”的范式轉(zhuǎn)變，正是AI驅(qū)動科研發(fā)現(xiàn)的核心價值所在。

除了算法層面的攻堅(jiān)，楊曉鋒還展示了AI4S如何向下延伸至“制造”端。他提出了一種極具工程智慧的方案：可切割自聚集標(biāo)簽法。這種設(shè)計(jì)能夠讓目標(biāo)蛋白在表達(dá)后自聚集沉淀，與其他蛋白有效分離，從而繞過高昂的工業(yè)純化工藝。更重要的是，這種簡化的制造流程為AI研發(fā)提供了極高通量的實(shí)驗(yàn)反饋，構(gòu)建起了“設(shè)計(jì)-制造-測試”的高速閉環(huán)。這種數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)的量級加速，生動詮釋了AI4S如何打破傳統(tǒng)研發(fā)的效率天花板。

楊曉鋒總結(jié)道，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)正從“偶然發(fā)現(xiàn)”跨越到“必然創(chuàng)造”。無論是解析深海未知蛋白，還是定向進(jìn)化高性能酶，AI4S都將作為底層引擎，推動生物制造走向更加精準(zhǔn)、高效的未來。

以下為楊曉鋒在“第四屆合成生物學(xué)及生物制造大會”上的演講實(shí)錄，限于篇幅，AI科技評論進(jìn)行了不修改原意的編輯：

人工智能時代下蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)與制造

演講人：華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院院長助理?xiàng)顣苑?/strong>

非常感謝大會的邀請，讓我有機(jī)會在這里與大家分享關(guān)于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)與制造的一些思考。剛剛，張總、李總已經(jīng)對蛋白質(zhì)、酶的特性以及人工智能（AI）在其中的應(yīng)用做了非常精彩的報告，這為我接下來詳細(xì)探討人工智能時代下蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)與制造奠定了良好的基礎(chǔ)。

當(dāng)我們談?wù)摰鞍踪|(zhì)時，從廣義上講，它可以涵蓋多肽、酶、抗體等。蛋白質(zhì)領(lǐng)域有一個非常顯著的特點(diǎn)，那就是其巨大的商業(yè)價值和產(chǎn)業(yè)帶動能力。序列與功能之間存在著極其緊密的關(guān)聯(lián)，往往一個獨(dú)特的多肽序列、一種高效的酶或是一個精準(zhǔn)的抗體，就足以支撐起一個百億美金甚至千億美金規(guī)模的巨大產(chǎn)業(yè)。在該領(lǐng)域中，氨基酸序列排列組合產(chǎn)生的可能性是無窮無盡的，可衍生出了無數(shù)不同細(xì)分的專業(yè)領(lǐng)域，這正是蛋白質(zhì)領(lǐng)域最吸引人、也最具挑戰(zhàn)性的魅力所在。

目前，我國在蛋白質(zhì)及其相關(guān)產(chǎn)業(yè)方面投入了巨大力量，特別是在廣東地區(qū)。廣東省作為國內(nèi)化妝品、生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的大省。這些產(chǎn)品中，很大一部分涉及到多肽和蛋白活性成分，因此如何更好地完成蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)與生產(chǎn)，對于支撐地區(qū)經(jīng)濟(jì)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈具有舉足輕重的作用。今天，我的分享主要圍繞兩點(diǎn)：第一是“創(chuàng)造”，即如何設(shè)計(jì)出高性能的蛋白質(zhì)；第二是“制造”，即如何通過生物制造的手段將設(shè)計(jì)出的高性能蛋白質(zhì)生產(chǎn)出來。

在深入技術(shù)細(xì)節(jié)之前，我想先探討一下這背后的底層邏輯。我們都知道，埃隆·馬斯克曾多次強(qiáng)調(diào)“第一性原理”（First Principles），這種思維方式顛覆了許多傳統(tǒng)觀念。例如，在航天領(lǐng)域，傳統(tǒng)認(rèn)知認(rèn)為火箭必須使用極致輕量化、高強(qiáng)度但非常昂貴的復(fù)合材料，但馬斯克回歸到材料成本與物理性能的最根本邏輯，提出了使用不銹鋼制造火箭的可能性，并創(chuàng)建了SpaceX實(shí)現(xiàn)了出來。蛋白質(zhì)科學(xué)同樣遵循其獨(dú)特的第一性原理，這便是由Anfinsen提出的著名理論：蛋白質(zhì)的氨基酸序列決定了其三維結(jié)構(gòu)，而結(jié)構(gòu)進(jìn)一步?jīng)Q定了其生物學(xué)功能。這個邏輯鏈條意味著，只要我們掌握了一個明確的序列，它在生理?xiàng)l件下理論上對應(yīng)著唯一確定的結(jié)構(gòu)，即可知其具體的生物學(xué)功能。但如果要用傳統(tǒng)的計(jì)算方法去窮舉和模擬這個過程，其計(jì)算量巨大到幾乎無法實(shí)現(xiàn)，但這種序列與結(jié)構(gòu)之間確定的對應(yīng)關(guān)系，為AI算法的介入提供了可能。

在當(dāng)前的AI時代，蛋白質(zhì)的研究可以分為兩個維度：正向的“預(yù)測”與反向的“設(shè)計(jì)”。預(yù)測是指從已知的序列出發(fā)，推測其結(jié)構(gòu)與功能；而設(shè)計(jì)則是根據(jù)我們預(yù)設(shè)的功能或目標(biāo)結(jié)構(gòu)，去反向?qū)ふ夷軌驅(qū)崿F(xiàn)該目標(biāo)的氨基酸序列。在人工智能大規(guī)模應(yīng)用之前，科學(xué)家們主要通過理性設(shè)計(jì)、從頭設(shè)計(jì)以及定向進(jìn)化等傳統(tǒng)方法來改良蛋白質(zhì)。然而，隨著深度學(xué)習(xí)技術(shù)的橫空出世，整個領(lǐng)域發(fā)生了范式遷移。

AI在生物學(xué)中的應(yīng)用，很大程度上受益于計(jì)算機(jī)視覺和圖像識別領(lǐng)域的發(fā)展。圖像識別的邏輯在于通過海量數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型，使模型學(xué)習(xí)到某種特征分布，進(jìn)而預(yù)測未知物。蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)同樣需要利用已知數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，但它面臨著比圖像識別更為嚴(yán)峻的科學(xué)挑戰(zhàn)。

這就是很多人問的：為什么人臉識別已經(jīng)可以做到如此精準(zhǔn)和高效，而蛋白質(zhì)的AI設(shè)計(jì)依然困難重重？其根本原因在于維度的不匹配。因?yàn)?，AI的核心邏輯是無限地模擬和逼近已有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分布，如果訓(xùn)練集的質(zhì)量越高、分布越廣，我們預(yù)測的可能性就越能聚焦于真實(shí)的功能區(qū)間。在圖像識別中，采集數(shù)據(jù)與預(yù)測目標(biāo)的數(shù)據(jù)分布相近，特征空間相對閉合。但在生物學(xué)領(lǐng)域，訓(xùn)練集的采樣量與我們需要預(yù)測的龐大序列空間之間存在著巨大的鴻溝。更重要的一點(diǎn)在于，在設(shè)計(jì)或生成的任務(wù)上，圖像生成允許一定程度的“模糊”或“似是而非”，只要看起來像即可；而生物學(xué)設(shè)計(jì)則要求有絕對的“功能性”。一個AI生成的圖片，即使細(xì)節(jié)有誤，人們或許仍能辨認(rèn)出其主體；但一個蛋白質(zhì)序列，哪怕只有一個關(guān)鍵位點(diǎn)的氨基酸發(fā)生錯誤，其空間構(gòu)型就可能崩塌，導(dǎo)致功能完全喪失。

事實(shí)上，我們可以看到，現(xiàn)有的生成式模型在處理復(fù)雜邏輯時仍會表現(xiàn)出局限性。例如，某些AI在生成動物圖像時，可能會給螞蟻畫出四只腳，因?yàn)樗鼘W(xué)習(xí)到的訓(xùn)練分布中大部分陸生動物都是四只腳。這種錯誤在圖像中或許只是笑談，但在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)中則是致命的。

以蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測為例， AlphaFold系列模型的橫空出世，利用深度學(xué)習(xí)模型實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的跨越式進(jìn)展。然而，我們必須清醒地意識到，這類模型本質(zhì)上仍是基于“見過”的數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納。前不久，我與南海海洋研究所的同行溝通時發(fā)現(xiàn)，AlphaFold對于很多海洋生物的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測往往會“失效”。總結(jié)來講，AI的強(qiáng)大之處在于它能極度精準(zhǔn)地推算訓(xùn)練分布范圍內(nèi)的可能性，但它對于分布之外的新奇生命形式，依然缺乏真正的創(chuàng)造力。這也正是我們在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)與制造過程中，需要不斷探索和突破的邊界。

除了序列空間龐大的問題，在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)過程中，我們必須高度關(guān)注所謂的“上位效應(yīng)”（ epistasis）。這就像下圍棋一樣，每一步棋的選擇都不是孤立的：你下第一步可能是好棋，第二步看起來也不錯，但有可能到了第三步，整個布局可能就崩了，導(dǎo)致最終的失敗。在當(dāng)前的技術(shù)背景下，如果我們只是追求局部的步步優(yōu)化，往往會出現(xiàn)“連步皆好、全局皆輸”的窘局。這種現(xiàn)象反映在算法上，就是預(yù)測與設(shè)計(jì)的收斂速度問題。在傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)工程中，我們通常采用經(jīng)典的“爬坡法”進(jìn)行定向進(jìn)化，通過不斷的突變與篩選試圖達(dá)到功能的頂峰。然而，這種緩慢的爬坡過程極其容易讓研究陷入“局部最優(yōu)解”的陷阱。當(dāng)你認(rèn)為已經(jīng)找到了最好的序列時，實(shí)際上你可能只是被困在了某個低矮的山頭，而真正的珠穆朗瑪峰可能就在不遠(yuǎn)處，但由于算法無法突破當(dāng)前的局部邏輯，你永遠(yuǎn)無法看到它。

因此，當(dāng)我們利用AI去介入蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)時，要從底層架構(gòu)上設(shè)法突破這種局部最優(yōu)的限制。在具體的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)案例中，目前主要存在兩種主流的技術(shù)范式。一種是理性的直接生成模式，比如劉海燕老師團(tuán)隊(duì)的工作，通過建立能量分布模型，連續(xù)、廣泛地搜索主鏈結(jié)構(gòu)空間，自動產(chǎn)生“高可設(shè)計(jì)性”主鏈，從而生成蛋白。當(dāng)然，還有David Baker團(tuán)隊(duì)利用擴(kuò)散模型（RFDiffusion）等生成式AI技術(shù)。

另一種是以定向進(jìn)化為基礎(chǔ)。針對剛才提到的“爬坡法”陷入局部最優(yōu)的問題，清華大學(xué)的張樹一老師團(tuán)隊(duì)提出了很有啟發(fā)性的思路。他們將蛋白質(zhì)長序列切割成若干個功能片段，并在每個片段上尋找最優(yōu)的構(gòu)象與序列組合。這種方法引入了的概念叫：蛋白質(zhì)序列-功能空間壓縮，進(jìn)行有效的空間壓縮與特征重組，避免了整體序列在優(yōu)化過程中過快地陷入局部最優(yōu)。

歸根結(jié)底，AI在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的成敗，極大地取決于：

（1）數(shù)據(jù)的質(zhì)量與多樣性。你輸入什么樣的數(shù)據(jù)去訓(xùn)練，決定了模型最終的視野。如果你只是盲目地將一批未經(jīng)清洗或缺乏標(biāo)注的數(shù)據(jù)灌入模型，往往無法得到理想的反饋。在AI發(fā)展史上，斯坦福大學(xué)的李飛飛教授建立的ImageNet數(shù)據(jù)集，直接推動了人工智能、計(jì)算機(jī)視覺領(lǐng)域的突飛猛進(jìn)。ImageNet不僅提供了海量的圖像，更重要的是提供了高質(zhì)量的人工標(biāo)注。這充分證實(shí)了：拿到高質(zhì)量的、更全面的、具有明確功能標(biāo)注的生物數(shù)據(jù)是何等重要。

（2）先進(jìn)而恰當(dāng)?shù)哪Ｐ汀Ｄ壳?，我們很多從事生物學(xué)研究的人員面臨著一個現(xiàn)實(shí)的困境，那就是計(jì)算資源缺乏。作為一個科研實(shí)驗(yàn)室，我們不可能擁有大廠或頂級科技公司那樣龐大的算力資源，進(jìn)行數(shù)千億參數(shù)規(guī)模的超大規(guī)模訓(xùn)練。在這種情況下，我們是應(yīng)該追求大模型，還是應(yīng)該追求“恰當(dāng)?shù)哪Ｐ汀?？從目前的文獻(xiàn)中可以看到，很多成功的案例往往并沒采用超大模型，而是選用了參數(shù)規(guī)模適中、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)精巧的模型，針對特定的科學(xué)任務(wù)進(jìn)行深度優(yōu)化。我們也許不需要為了設(shè)計(jì)一個蛋白去運(yùn)行一個上百億參數(shù)的通用模型，而是應(yīng)該在算力可控的范圍內(nèi)，針對特定的理化特征和功能需求進(jìn)行精細(xì)化建模。

（3）充分考慮外推能力的問題。蛋白質(zhì)序列的已知空間與其理論上存在的巨大空間相比，分布是極其稀疏的。我們必須思考如何通過創(chuàng)新的算法、框架與路徑跳出這種稀疏分布的限制，實(shí)現(xiàn)從“內(nèi)推”到“外推”的跨越，尋找那些處于人類認(rèn)知盲區(qū)但符合生物物理法則的高維功能區(qū)。

我們實(shí)驗(yàn)室，也開展了AI應(yīng)用于蛋白質(zhì)預(yù)測與設(shè)計(jì)的研究。其中，在蛋白質(zhì)預(yù)測上，我們解決的是：如何從海量的宏基因組數(shù)據(jù)中精準(zhǔn)地挖掘出具有特定功能的序列。我們選定的目標(biāo)是從人體微生物組（Microbiome）數(shù)據(jù)中尋找具有特定抗菌活性的蛋白，lysin。由此，我們建立了一個融合了序列特征和理化特征的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)DeepMineLys。這個模型的邏輯在于：首先，有一個覆蓋全面，高質(zhì)量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，即是要盡量地擴(kuò)大訓(xùn)練數(shù)據(jù)所能覆蓋的空間；（2）我們不僅從序列的“語言模式”角度進(jìn)行語義捕捉，還引入了蛋白質(zhì)的電荷分布、疏水性等物理化學(xué)維度。這種多維度的特征融合，極大地加強(qiáng)了模型對相似序列之間細(xì)微功能差別的識別能力。（3）我們采用相似度低于60%的模型沒見過的獨(dú)立測試集要評估，對判斷其外推能力。這個模型在我們實(shí)驗(yàn)室小型的服務(wù)器上就能高效運(yùn)行，測試結(jié)果非常令人振奮：我們挖掘出的一些高活性的溶菌酶，成功率在70%左右，有的甚至比標(biāo)準(zhǔn)的雞蛋清溶菌酶高出五六倍。目前，我們的研究已經(jīng)迭代到了第二代模型，其預(yù)測精度和功能覆蓋率達(dá)到了更高的水平。

接下來，我想通過第二個案例來聊聊如何將AI應(yīng)用于蛋白質(zhì)的定向進(jìn)化。對于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，我們課題組目前主要沿著定向進(jìn)化的路線進(jìn)行思考，并開發(fā)了一套分層訓(xùn)練、迭代進(jìn)化的模型DeepDE。這個模型的邏輯是：首先在大規(guī)模通用數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練獲得基礎(chǔ)模型，接著將其遷移到蛋白質(zhì)家族的性能訓(xùn)練上，最后再到目標(biāo)蛋白突變體的真實(shí)數(shù)據(jù)上。就像對于人臉，先是“全球人群”的訓(xùn)練，再到“中國人群”的訓(xùn)練，最后是針對具體的“深圳人群”。在實(shí)際操作中，我們利用大約一千個實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)作為最后的有監(jiān)督學(xué)習(xí)，這在一般的實(shí)驗(yàn)室通量中是比較合理的規(guī)模。

為了驗(yàn)證模型是否具備真正的“外推能力”（Extrapolation），我們在訓(xùn)練設(shè)計(jì)上特意制造了信息差。具體而言，我們只給模型提供包含一個或兩個突變位點(diǎn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，而在測試環(huán)節(jié)，則要求模型預(yù)測三突變的性能。這是一個極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)，因?yàn)槟Ｐ捅仨氃趶奈匆娺^三點(diǎn)突變組合的情況下，通過邏輯推演給出準(zhǔn)確預(yù)測。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對于這些從未見過的復(fù)雜突變組合，我們的模型的預(yù)測相關(guān)性達(dá)到了0.7左右。在蛋白質(zhì)蕘中，能對這種分布外的數(shù)據(jù)達(dá)到0.7的相關(guān)性，已經(jīng)證明模型具備了超越簡單統(tǒng)計(jì)模擬的深度理解能力。通過這種迭代，我們僅用了四輪實(shí)驗(yàn)，就拿到了性能遠(yuǎn)超目前所有綠色熒光蛋白亮度的突變體。

這里需要強(qiáng)調(diào)的是，我們所追求的“外推能力”是AI驅(qū)動蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的核心競爭力?，F(xiàn)在很多所謂的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)僅僅是“內(nèi)推”，即在已知的分布內(nèi)尋找最優(yōu)值，這往往只能得到一些性能略有提升但缺乏突破性的結(jié)果。而在探索這些尚未觸及的高維空間時，將突變范圍控制在3到4個位點(diǎn)之間，可能是目前AI輔助定向進(jìn)化中一個比較平衡且高效的范圍。

當(dāng)我們完成了蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)，下一個挑戰(zhàn)便是如何將其制造出來。眾所周知，蛋白質(zhì)的表達(dá)與純化是一個極具挑戰(zhàn)性的過程。無論采用大腸桿菌、酵母還是其他細(xì)胞體系，在實(shí)驗(yàn)室里通過層析柱進(jìn)行小量純化是可行的，但在工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)中，層析柱的高昂成本和復(fù)雜工藝往往成為瓶頸。

基于此，我們從“工程邏輯”角度出發(fā)提出了一種新思路。既然蛋白質(zhì)在某些情況下會自動聚集形成有活性的包涵體，那么我們能否用于蛋白純化上？由此，我們開發(fā)了cSAT技術(shù)，讓目標(biāo)蛋白在表達(dá)時自組裝成聚集體，沉淀出來。隨后，我們只需要通過簡單的離心，就能獲得高純度的蛋白沉淀，再通過一段可切割的標(biāo)簽將目標(biāo)蛋白釋放出來。這種方法避免了高成本而繁瑣的柱層析，極大簡化了工藝。

這種制造方式的意義不僅在于降低成本，更在于其與AI研發(fā)的完美契合。我們可以將其放入自動化的孔板中進(jìn)行高通量操作。這意味著AI生成的大量設(shè)計(jì)序列可以被快速、廉價地轉(zhuǎn)化為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，從而反哺模型，加速蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)迭代。

總結(jié)來說，我們提供的思路涵蓋了從新蛋白的挖掘到算法驅(qū)動的定向進(jìn)化，再到工業(yè)化標(biāo)簽純化的完整方案。接下來，無論是產(chǎn)生高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，還是進(jìn)行高通量的驗(yàn)證，核心都在于通過AI與自動化實(shí)驗(yàn)的深度融合，回到“第一性原理”與“工程邏輯”。

最后，感謝我們團(tuán)隊(duì)的努力和相關(guān)基金的支持！感謝本次大會，感謝大家！

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