多肽、蛋白質(zhì)與核酸類藥物的研發(fā)瓶頸，往往不在于分子本身的活性，而在于其在高濃度溶液中的穩(wěn)定性與可控性。聚集、相分離及不可逆結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變不僅制約制劑開發(fā)，也直接影響藥物的安全性、可及性與產(chǎn)業(yè)化可行性。

近期，南方科技大學(xué)羅智副教授團(tuán)隊(duì)與瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）及美國(guó)麻省理工學(xué)院（MIT）合作者揭示了一種具有普適性的膠體穩(wěn)定機(jī)制：氨基酸等小分子可通過弱相互作用穩(wěn)定蛋白質(zhì)和納米顆粒分散體系。研究通過理論建模與系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，將不同生物大分子體系的穩(wěn)定行為納入統(tǒng)一的膠體物理框架。

羅智對(duì) DeepTech 表示：“我們提出了新的理論，讓傳統(tǒng)的藥物篩選過程不僅停留于經(jīng)驗(yàn)認(rèn)知，轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋�(gè)可測(cè)試、可預(yù)測(cè)、具有理論支撐的工程問題。”

圖丨羅智（來源：羅智）

可以用一個(gè)直觀的比喻來理解該團(tuán)隊(duì)提出的新理論：假設(shè)兩個(gè)熟人在走廊里偶遇，他們可能會(huì)打招呼并靠近擁抱，就像蛋白質(zhì)可能會(huì)自發(fā)聚集一樣。而當(dāng)走廊中變得非常擁擠，二人反而可能會(huì)因被很多路人隔開而“看不見”對(duì)方。

在分子尺度上，氨基酸等小分子正扮演著這樣的“人群”角色，通過削弱蛋白質(zhì)之間的有效吸引，使其難以相互靠近，從而顯著提高體系穩(wěn)定性。

（來源：南方科技大學(xué)）

多年來，膠體領(lǐng)域的相關(guān)理論進(jìn)展緩慢，例如，人們對(duì)疏水作用力的理論迄今仍然知之甚少。該研究通過引入新的膠體理論框架，為理解蛋白藥物、單克隆抗體、疫苗等體系中的穩(wěn)定性問題提供了物理基礎(chǔ)。

研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了各種不同的多肽、蛋白和藥物，包括細(xì)胞內(nèi)和生理過程。他們發(fā)現(xiàn)，氨基酸不僅能抑制細(xì)胞的應(yīng)激行為，還能影響胰島素的藥物遞送，讓藥物制劑更快起效。重要的是，這些現(xiàn)象都可以用新理論來解釋。

另一方面，該研究提出了新的研究方向，小分子代謝產(chǎn)物有望幫助更好地理解與蛋白質(zhì)聚集有關(guān)的疾病病理，包括衰老、帕金森病和腫瘤等。

圖丨小分子提升膠體穩(wěn)定性的理論框架（來源：Nature）

該研究成果源于羅智團(tuán)隊(duì)在創(chuàng)新藥物表征領(lǐng)域的長(zhǎng)期積累。這項(xiàng)研究系統(tǒng)應(yīng)用了團(tuán)隊(duì)發(fā)展的 X 射線與中子散射表征方法，用于定量解析蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)-小分子之間的相互作用。據(jù)介紹，這類方法已成為研究膠體與生物大分子相互作用的重要工具，并在藥物篩選、制劑設(shè)計(jì)和機(jī)制研究中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

相關(guān)論文以《氨基酸對(duì)蛋白質(zhì)和膠體分散體系的穩(wěn)定效應(yīng)》（Stabilizing effect of amino acids on protein and colloidal dispersions）為題發(fā)表在 Nature[1]。

洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院訪問學(xué)者毛婷博士、徐旭峰博士和帕米娜·溫克勒（Pamina Winkler）博士是共同第一作者，羅智副教授、美國(guó)麻省理工學(xué)院阿爾弗雷多?亞歷山大-卡茨（Alfredo Alexander-Katz）教授、洛桑聯(lián)邦理工 Quy Ong 博士和弗朗切斯科·斯泰拉奇（Francesco Stellacci）教授為論文的共同通訊作者。

基于這一技術(shù)體系，該團(tuán)隊(duì)此前開發(fā)了多肽藥物遞送新方法。通過新型口腔貼片技術(shù)替代打針，將口服多肽類藥物的生物利用度提升了百倍 [2]。在相關(guān)制劑開發(fā)過程中，利用 X 射線與中子散射解析多肽藥物及其與輔料分子的自組裝結(jié)構(gòu)，能夠?yàn)楦咝张c穩(wěn)定遞送的提供技術(shù)支撐。

依托上述積累，羅智作為聯(lián)合創(chuàng)始人創(chuàng)立的創(chuàng)新口服制劑公司 OBaris AG，于 2025 年 9 月被跨國(guó)藥企強(qiáng)生公司（Johnson&Johnson）收購(gòu)，體現(xiàn)了相關(guān)技術(shù)路線在臨床轉(zhuǎn)化和國(guó)際市場(chǎng)中的可行性與價(jià)值。

（來源：資料圖）

基于此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將理論模型、高通量技術(shù)和大科學(xué)裝置引入創(chuàng)新藥物研發(fā)。據(jù)了解，其已在國(guó)內(nèi)成立創(chuàng)新藥初創(chuàng)公司珞方生物科技（深圳）有限公司，聚焦創(chuàng)新高分子藥物（polymer therapeutics）的研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化。

參考資料：

1.https://www.nature.com/articles/s41586-025-09506-w

2.https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abq1887

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍