癌癥中的“分子信號(hào)”

蛋白酶是一類(lèi)在健康與疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用的酶。人類(lèi)基因組編碼了大約600種蛋白酶，它們能夠切割其他蛋白質(zhì)中的肽鍵來(lái)發(fā)揮作用。

在癌癥等疾病中，蛋白酶通常會(huì)表現(xiàn)得過(guò)度活躍，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^(guò)切割細(xì)胞外基質(zhì)（具有將細(xì)胞固定在原位的作用）中的蛋白質(zhì)，來(lái)幫助癌細(xì)胞突破原有位置的限制。這使得蛋白酶可以成為檢測(cè)癌癥的有效“分子信號(hào)”。

如果科學(xué)家能找到只會(huì)被特定蛋白酶切割的肽，就有望借此精確地追蹤蛋白酶的活動(dòng)，進(jìn)而用于癌癥的早期診斷，甚至觸發(fā)針對(duì)性的治療。然而，這項(xiàng)任務(wù)遠(yuǎn)比想象中困難：哪怕只是由10個(gè)氨基酸組成的一小段肽，其可能的排列組合就高達(dá)10萬(wàn)億種。再加上能夠大規(guī)模測(cè)試這些組合的實(shí)驗(yàn)手段十分有限，共同制約了肽設(shè)計(jì)的速度與成功率。

在一項(xiàng)新發(fā)表于《自然·通訊》雜志的研究中，一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種名為CleaveNet的人工智能模型，可用于設(shè)計(jì)能夠被蛋白酶所靶向的肽。包裹著這些肽的納米顆?？梢宰鳛?strong>傳感器，一旦體內(nèi)任何部位存在與癌癥相關(guān)的蛋白酶，就會(huì)發(fā)出信號(hào)。根據(jù)檢測(cè)到的是哪一種蛋白酶，醫(yī)生就能夠判斷當(dāng)前存在的具體癌癥類(lèi)型。而這些信號(hào)可以通過(guò)一種簡(jiǎn)單的尿液檢測(cè)來(lái)識(shí)別，甚至可以在家里完成。

尋找被蛋白酶切割的肽

研究人員設(shè)想的是：在納米顆粒表面包裹一層可被特定蛋白酶切割的肽。這些顆粒隨后可以通過(guò)吞服或吸入的方式進(jìn)入體內(nèi)。當(dāng)它們?cè)隗w內(nèi)循環(huán)時(shí)，一旦遇到任何與癌癥相關(guān)的蛋白酶，顆粒表面的肽就會(huì)被切割。

這些被切割下來(lái)的肽會(huì)隨尿液排出，并可通過(guò)類(lèi)似驗(yàn)孕試紙的紙條進(jìn)行檢測(cè)。通過(guò)測(cè)量這些信號(hào)，就能夠揭示身體深處蛋白酶的過(guò)度活躍情況。

研究人員已經(jīng)利用這種方法展示了針對(duì)肺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌的診斷傳感器。然而，在這些研究中，研究人員采用的是一種“試錯(cuò)法”來(lái)尋找能夠被特定蛋白酶切割的肽。在大多數(shù)情況下，他們找到的肽會(huì)被不止一種蛋白酶切割，這使得所讀取的信號(hào)無(wú)法歸因于某一種特定酶。

從試錯(cuò)到設(shè)計(jì)

在新的研究中，研究人員突破了傳統(tǒng)的試錯(cuò)法：他們開(kāi)發(fā)出了一種名為CleaveNet的新型人工智能系統(tǒng)，可設(shè)計(jì)出能被目標(biāo)蛋白酶高效且特異性切割的肽序列。

在這一人工智能系統(tǒng)中，使用者可以向CleaveNet輸入設(shè)計(jì)條件，CleaveNet就會(huì)生成可能滿足這些條件的候選肽。通過(guò)這種方式，CleaveNet使科學(xué)家能夠調(diào)節(jié)模型生成肽的切割效率和特異性。這一系統(tǒng)可以比人類(lèi)更快地完成預(yù)測(cè)、測(cè)試和有用序列的識(shí)別，同時(shí)還能夠顯著降低實(shí)驗(yàn)成本。

為了構(gòu)建CleaveNet，研究人員開(kāi)發(fā)了一種蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型，用于預(yù)測(cè)肽的氨基酸序列，其原理類(lèi)似于大型語(yǔ)言模型對(duì)文本序列的預(yù)測(cè)方式。在訓(xùn)練過(guò)程中，他們使用了可公開(kāi)獲得的數(shù)據(jù)，其中包含約2萬(wàn)個(gè)肽的數(shù)據(jù)以及它們與一類(lèi)被稱為基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的不同蛋白酶之間的相互作用信息。

基于這些數(shù)據(jù)，研究人員訓(xùn)練了一個(gè)模型，用于生成預(yù)測(cè)會(huì)被蛋白酶切割的肽序列。隨后，這些序列被輸入到另一個(gè)模型中，用以預(yù)測(cè)每一種肽被任意目標(biāo)蛋白酶切割的效率。

為了驗(yàn)證這一方法，研究人員聚焦于一種名為MMP13的蛋白酶，癌細(xì)胞正是利用這種蛋白酶切割膠原蛋白，從而幫助其從原始位置發(fā)生轉(zhuǎn)移的。將MMP13作為目標(biāo)輸入CleaveNet后，模型便能夠設(shè)計(jì)出可被MMP13以較高選擇性和效率切割的肽。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們讓模型生成對(duì)MMP13既高效又具有選擇性的序列時(shí)，它實(shí)際上給出了在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中從未出現(xiàn)過(guò)的肽序列，而這些新序列最終被證實(shí)確實(shí)同時(shí)具備高效率和高選擇性。

研究人員表示，這種選擇性有助于減少診斷某一特定癌癥類(lèi)型所需的肽的種數(shù)，發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，并為生物學(xué)機(jī)制研究和治療測(cè)試提供對(duì)特定通路的洞見(jiàn)。

潛在應(yīng)用

目前，研究人員正參與一項(xiàng)新的研究，旨在為一種家庭使用的診斷試劑盒開(kāi)發(fā)信號(hào)報(bào)告系統(tǒng)。該試劑盒有望在疾病早期階段，基于蛋白酶活性測(cè)量，檢測(cè)并區(qū)分多達(dá)30種不同類(lèi)型的癌癥。這些傳感器不僅可以檢測(cè)由MMP介導(dǎo)的切割，還能夠識(shí)別其他類(lèi)型的酶，例如絲氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶。

利用CleaveNet設(shè)計(jì)的肽還可以被整合進(jìn)癌癥治療方案中，例如抗體療法。通過(guò)使用特定肽將細(xì)胞因子或小分子藥物等治療分子連接到靶向抗體上，可以使藥物僅在肽暴露于腫瘤環(huán)境中的蛋白酶時(shí)才被釋放，從而提高療效并減少副作用。

除直接應(yīng)用于診斷和治療之外，這一項(xiàng)目的成果與這個(gè)人工智能模型系統(tǒng)相結(jié)合，還有望構(gòu)建一個(gè)覆蓋多種蛋白酶類(lèi)別和癌癥類(lèi)型的“蛋白酶活性圖譜”。這將進(jìn)一步加速早期癌癥檢測(cè)、蛋白酶生物學(xué)研究，以及用于肽設(shè)計(jì)的人工智能模型的發(fā)展。

#參考來(lái)源：

https://news.mit.edu/2026/ai-generated-sensors-open-new-paths-early-cancer-detection-0106

https://doi.org/10.1038/s41467-025-67226-1

#圖片來(lái)源：

封面圖&首圖：MIT News