撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease），這個(gè)困擾全球數(shù)千萬老年人的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病機(jī)制一直是醫(yī)學(xué)界的研究重點(diǎn)。傳統(tǒng)上，科學(xué)家們主要關(guān)注 β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和 tau 蛋白纏結(jié)這兩大病理特征。然而，只是這些蛋白質(zhì)的堆積并不能完全解釋阿爾茨海默病。實(shí)際上，絕大多數(shù)針對(duì)這兩種蛋白質(zhì)的實(shí)驗(yàn)性藥物都已失敗，極少數(shù)獲批的幾款藥物也只能帶來有限的益處，且副作用明顯。

而現(xiàn)在，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell發(fā)表的一項(xiàng)突破性研究，為我們理解阿爾茨海默病打開了全新視角——癌癥驅(qū)動(dòng)基因突變竟然在阿爾茨海默病患者的大腦免疫細(xì)胞中異常富集，并驅(qū)動(dòng)這些細(xì)胞走向炎癥和增殖狀態(tài)，從而可能加劇神經(jīng)退行性病變。

該研究于 2026 年 4 月 21 日發(fā)表在了Cell期刊，論文題為：Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states。哈佛醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院黃岳教授為論文第一作者兼共同通訊作者、Zhou Zinan等人為論文共同第一作者。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 克隆性造血相關(guān)的體細(xì)胞突變在阿爾茨海默病患者的大腦中升高；

• 大腦的不同區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞攜帶了這些驅(qū)動(dòng)突變；

• 突變的小膠質(zhì)細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞在體內(nèi)表現(xiàn)出疾病相關(guān)特征；

• 攜帶驅(qū)動(dòng)突變的 iPSC 來源的小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞可重現(xiàn)上述特征。

小膠質(zhì)細(xì)胞：大腦的“免疫衛(wèi)士”

要理解這項(xiàng)研究的意義，首先需要認(rèn)識(shí)大腦中的一類特殊細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglia）。它們是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的主要免疫細(xì)胞類型，約占大腦皮層細(xì)胞的 5%，承擔(dān)著大腦發(fā)育、損傷修復(fù)、病原體防御等重要功能。在阿爾茨海默病中，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)變得異?；钴S，這種過度反應(yīng)反而可能促進(jìn)突觸和神經(jīng)元丟失，加劇 tau 蛋白病變。

近年來，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣現(xiàn)象——在衰老或神經(jīng)退行性疾病過程中，骨髓來源的血液單核細(xì)胞可以穿過受損的血腦屏障（BBB），進(jìn)入大腦并分化為“小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞”（Microglia-like Cell），這些細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄和功能上與大腦固有的小膠質(zhì)細(xì)胞非常相似。

核心發(fā)現(xiàn)：癌癥基因突變在AD患者大腦中異常富集

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用了創(chuàng)新的實(shí)驗(yàn)策略，對(duì) 311 個(gè)阿爾茨海默病患者和對(duì)照者的前額葉皮層樣本進(jìn)行了超深度測序（>1000×）。這種基于唯一分子標(biāo)識(shí)符（UMI）的測序技術(shù)，能夠檢測到突變等位基因頻率低至 0.1% 的體細(xì)胞基因突變，靈敏度遠(yuǎn)超傳統(tǒng)方法。

1、體細(xì)胞突變負(fù)擔(dān)顯著增加

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者大腦中癌癥驅(qū)動(dòng)的的體細(xì)胞單核苷酸突變（sSNV）負(fù)擔(dān)顯著高于年齡匹配的對(duì)照組。這種增加在僅考慮腫瘤抑制基因時(shí)尤為明顯，而在原癌基因中則不明顯。

2、特定基因的富集模式

五個(gè)基因——TET2、ASXL1、KMT3D、ATRX和CBL——在阿爾茨海默病患者大腦中攜帶了顯著更多的體細(xì)胞突變。這些基因都是關(guān)鍵的腫瘤抑制基因，它們的突變在多種癌癥和克隆性造血中發(fā)揮關(guān)鍵作用。特別值得注意的是 TET2 基因的突變模式：阿爾茨海默病患者中的錯(cuò)義變異聚集在該基因關(guān)鍵的加氧酶結(jié)構(gòu)域，這種突變模式與克隆性造血中觀察到的模式相似，但在對(duì)照組中并未發(fā)現(xiàn)。

3、突變主要存在于小膠質(zhì)細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞

通過細(xì)胞分選實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些體細(xì)胞突變主要富集在 CSF1R+ 小膠質(zhì)細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞中。與同一大腦樣本中的神經(jīng)元相比，突變在這些細(xì)胞中的富集程度高達(dá) 2-438 倍。

4、跨區(qū)域分布和血液來源線索

區(qū)域分析顯示，這些突變在四個(gè)不同大腦皮層區(qū)域和小腦的 CSF1R+ 細(xì)胞中普遍存在，但在所有腦區(qū)的神經(jīng)元群體中均未發(fā)現(xiàn)。更重要的是，所有在腦部 CSF1R+ 細(xì)胞中富集的突變，在匹配的血液 DNA 中也都能檢測到，且腦部和血液中的突變等位基因頻率呈正相關(guān)趨勢。

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈提示，這些攜帶基因突變的 CSF1R+ 細(xì)胞更可能來源于血液浸潤的單核細(xì)胞，這些細(xì)胞在大腦中分化為小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞，而非源自卵黃囊來源的小膠質(zhì)細(xì)胞譜系。因此，研究團(tuán)隊(duì)將這些突變富集的細(xì)胞稱為“小膠質(zhì)細(xì)胞樣腦巨噬細(xì)胞”（microglia-like brain macrophage，MLBM）。

功能影響：驅(qū)動(dòng)炎癥和增殖狀態(tài)

進(jìn)一步單細(xì)胞多組學(xué)分析顯示，攜帶體細(xì)胞突變的小膠質(zhì)細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出炎癥和增殖的轉(zhuǎn)錄特征，這些特征與疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)相似。

在體外實(shí)驗(yàn)中，攜帶 TET2、ASXL1 和 DNMT3A 突變的 iPSC 來源的小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞重現(xiàn)了這些轉(zhuǎn)錄特征，進(jìn)一步證實(shí)了這些基因突變的功能影響。

機(jī)制解析：克隆性造血與神經(jīng)炎癥的橋梁

這項(xiàng)研究最引人注目的發(fā)現(xiàn)是，阿爾茨海默病患者大腦中富集的體細(xì)胞突變與克隆性造血密切相關(guān)?？寺⌒栽煅侵秆杭?xì)胞中由于體細(xì)胞基因突變驅(qū)動(dòng)的克隆性擴(kuò)張，通常與年齡增長相關(guān)，不僅增加血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，還與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這可能通過突變細(xì)胞的炎癥效應(yīng)介導(dǎo)。

該研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者大腦中的體細(xì)胞突變顯示出比對(duì)照組顯著更高的突變等位基因頻率，這意味著這些突變在阿爾茨海默病大腦中驅(qū)動(dòng)細(xì)胞克隆性擴(kuò)張的程度更大。通過 dN/dS 比率測試證實(shí)，阿爾茨海默病大腦中的體細(xì)胞突變經(jīng)歷了比對(duì)照組更強(qiáng)的正向選擇。也就是說，在阿爾茨海默病患者大腦中，攜帶這些基因突變的細(xì)胞獲得了生存優(yōu)勢，像腫瘤一樣在大腦中發(fā)生了克隆性擴(kuò)張。

臨床意義與未來展望

這項(xiàng)研究具有多重重要意義——

1、提供新的疾病機(jī)制理解：首次直接證明癌癥相關(guān)的體細(xì)胞基因突變在阿爾茨海默病患者大腦的免疫細(xì)胞中富集，并驅(qū)動(dòng)這些細(xì)胞走向病理狀態(tài)。

2、連接不同疾病領(lǐng)域：在阿爾茨海默病和血液系統(tǒng)疾病之間建立了分子聯(lián)系，提示可能存在共同的病理機(jī)制。

3、提供潛在治療靶點(diǎn)：針對(duì)這些體細(xì)胞基因突變或它們驅(qū)動(dòng)的信號(hào)通路，可能為阿爾茨海默病提供新的治療靶點(diǎn)和策略。

4、診斷和預(yù)后價(jià)值：血液或腦脊液中的這些基因突變可能作為阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物，用于早期診斷或疾病進(jìn)展監(jiān)測。

總的來說，這項(xiàng)新研究不僅為我們理解阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制提供了全新視角，也展示了跨學(xué)科研究的力量——通過將癌癥生物學(xué)、血液病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)的知識(shí)和方法相結(jié)合，科學(xué)家們能夠發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)單一領(lǐng)域研究中可能忽略的重要聯(lián)系。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00341-7