Chikungunya virus: Current situation and future challenges

基孔肯雅熱（CHIKF）是一種由基孔肯雅病毒（CHIKV）引起的再發(fā)蚊媒傳染病。2025年，留尼汪島疫情的卷土重來以及中國廣東佛山出現(xiàn)的本地傳播病例，再次突顯了該病毒全球擴(kuò)散的風(fēng)險。

近日，軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰、李春曉研究員團(tuán)隊在Biosafety and Health在線發(fā)表了題為 “Chikungunya virus: Current situation and future challenges” 的綜述文章。該文按照病毒學(xué)特征、流行病學(xué)演變、媒介生物學(xué)特性及疫苗研發(fā)進(jìn)展的邏輯，系統(tǒng)闡述了CHIKV的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)。

摘要

基孔肯雅病毒（CHIKV）是一種最早于1952年在坦桑尼亞發(fā)現(xiàn)的蚊媒甲病毒，現(xiàn)已擴(kuò)散至100多個國家，構(gòu)成了日益嚴(yán)峻的全球健康風(fēng)險。2025年留尼汪島的疫情以及中國佛山的本土傳播，揭示了該病毒全球擴(kuò)散風(fēng)險的增長。對于主要媒介埃及伊蚊（Aedes aegypti）和白紋伊蚊（Aedes albopictus）而言，其行為特征（如白天叮咬、跳躍式產(chǎn)卵和多宿主吸血）顯著增加了傳播潛力并使控制工作復(fù)雜化。目前已有兩款疫苗——IXCHIQ?（減毒活疫苗）和VIMKUNYA?（病毒樣顆粒疫苗）——在歐洲和美國獲批，同時包括滅活疫苗、亞單位疫苗、病毒載體疫苗和信使核糖核酸（mRNA）疫苗在內(nèi)的多種候選疫苗正在研發(fā)中。本綜述總結(jié)了目前關(guān)于CHIKV病毒學(xué)、流行病學(xué)、進(jìn)化、疫苗和媒介控制的知識，旨在為有效管理這一再發(fā)蟲媒病毒威脅提供見解。

1. 引言

基孔肯雅熱（Chikungunya fever，CHIKF）是由基孔肯雅病毒（Chikungunya virus，CHIKV）引起的一種蚊媒傳染病。潛伏期通常為3至7天，急性期癥狀包括發(fā)熱、皮疹和嚴(yán)重的關(guān)節(jié)痛 。兒童可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作和意識障礙等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。雖然大多數(shù)患者能康復(fù)，但約30%-40%的患者會發(fā)展為慢性關(guān)節(jié)炎，疼痛可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。在流行地區(qū)，發(fā)病率可超過35%，病死率約為0.1%。死亡風(fēng)險主要影響老年人、新生兒和患有慢性基礎(chǔ)疾病的個體。除了個體發(fā)病外，CHIKV的慢性表現(xiàn)導(dǎo)致日常功能受損和生產(chǎn)力下降，造成了巨大的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。例如，在哥倫比亞，2014年流行期間歸因于CHIKV的估計成本超過7000萬美元，反映了長期的醫(yī)療保健利用和生產(chǎn)力損失。目前的治療主要以支持性和對癥治療為主。

首次有記錄的CHIKF暴發(fā)發(fā)生在1952年的坦桑尼亞。“基孔肯雅（Chikungunya）”一詞源于馬孔德語，意為“變得彎曲（to become contorted）”，生動地描述了患者因致殘性關(guān)節(jié)痛而彎腰駝背的姿態(tài)。人類和非人靈長類動物是CHIKV的自然儲存宿主，埃及伊蚊（Ae. aegypti）和白紋伊蚊（Ae. albopictus）是主要媒介。受媒介分布擴(kuò)大和病毒適應(yīng)性進(jìn)化（例如E1-A226V突變增強(qiáng)了在白紋伊蚊中的傳播效率）的驅(qū)動，全球疫情日益加劇。CHIKV現(xiàn)已擴(kuò)散至全球119個國家和地區(qū)，構(gòu)成重大的公共衛(wèi)生威脅。

在中國，由輸入性病例引發(fā)的本地暴發(fā)曾報道于廣東東莞（2010年）和云南瑞麗（2019年）。2025年7月，廣東省經(jīng)歷了一次源于輸入性病例的較大規(guī)模暴發(fā)，隨后發(fā)生跨省傳播。盡管CHIKV尚未在中國實現(xiàn)廣泛的地方性流行，但頻繁的國際旅行和氣候變化繼續(xù)放大了輸入性病例和本地傳播的風(fēng)險。

本綜述系統(tǒng)地綜合了CHIKF的四個關(guān)鍵方面：病毒學(xué)特征、流行病學(xué)進(jìn)化、疫苗研發(fā)和媒介控制策略。

2. 基孔肯雅病毒

2.1 病原學(xué)分類

CHIKV屬于披膜病毒科（Togaviridae）甲病毒屬（Alphavirus）中的致關(guān)節(jié)炎亞群。病毒粒子呈球形，直徑約60–70 nm，具有二十面體對稱的核衣殼結(jié)構(gòu)，包裹在嵌有病毒刺突蛋白的宿主來源脂質(zhì)包膜中。病毒核心包含單股正鏈核糖核酸（RNA）基因組，長度為11.8 kb，具有5'端帽子結(jié)構(gòu)和3'端poly(A)尾?；蚪M包含兩個開放閱讀框（ORF）：5'端近側(cè)的ORF1編碼非結(jié)構(gòu)蛋白nsP1–nsP4，共同構(gòu)成負(fù)責(zé)病毒RNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的病毒復(fù)制酶復(fù)合物；3'端近側(cè)的ORF2編碼結(jié)構(gòu)多聚蛋白前體（C-E3-E2-6K/TF-E1），經(jīng)宿主蛋白酶裂解最終形成衣殼蛋白（C）和包膜糖蛋白（E3, E2, 6K/TF, E1）。其中，包膜糖蛋白E2和E1是最關(guān)鍵的保護(hù)性抗原。E2-E1異二聚體在病毒表面組裝成三聚體刺突，介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞的附著和膜融合，同時也誘導(dǎo)阻斷感染的中和抗體。

2.2 基因分型

盡管病毒是在1952年坦桑尼亞暴發(fā)期間首次分離的，但系統(tǒng)發(fā)育研究表明其更早（500年前）就存在于撒哈拉以南非洲的叢林循環(huán)（sylvatic cycle）中，以非人靈長類動物為自然宿主，主要通過埃及伊蚊在動物間傳播。在其流行進(jìn)化過程中，CHIKV分化為三個主要基因型（基于E1糖蛋白基因序列）：西非型（WA）、東/中/南非型（ECSA）和亞洲型。其中，ECSA基因型代表了CHIKV最古老的譜系之一——1952年分離的首株病毒即屬于此基因型——盡管其分化早于1952年。隨后它演化出了關(guān)鍵的亞譜系：印度洋譜系（IOL）（攜帶增強(qiáng)白紋伊蚊傳播能力的E1-A226V突變）和ECSA-2亞譜系。WA基因型表現(xiàn)出最高的基因組差異，約在350年前從ECSA分化出來，目前仍局限于塞內(nèi)加爾和尼日利亞等西非地區(qū)，傳播效率較低。亞洲基因型是在ECSA擴(kuò)展到亞洲后作為一個獨(dú)立分支出現(xiàn)的，最早記錄為1958年的泰國毒株。由于不同基因型之間存在交叉免疫保護(hù)作用，目前CHIKV僅有一個血清型。

2.3 感染特征

CHIKV主要通過埃及伊蚊和白紋伊蚊叮咬傳播。在蚊蟲中腸復(fù)制后，病毒侵入唾液腺并經(jīng)由隨后的叮咬傳播給新宿主。人類是CHIKV的主要擴(kuò)增宿主；感染后會產(chǎn)生病毒血癥，使之成為蚊蟲的有效感染源。非人靈長類動物在叢林循環(huán)中充當(dāng)自然儲存宿主。

通過蚊蟲叮咬進(jìn)入人體后，CHIKV最初在皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞中復(fù)制，然后擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)，引起病毒血癥。病毒通過血流傳播至靶組織（如關(guān)節(jié)、肌肉），特異性感染滑膜巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。這會招募免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞、自然殺傷[NK]細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞）進(jìn)入滑膜，釋放導(dǎo)致滑膜炎的促炎介質(zhì)（如白細(xì)胞介素[IL]-6, IL-17, 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子[GM-CSF], 腫瘤壞死因子[TNF]-α）。

CHIKV的主要功能受體是基質(zhì)重塑相關(guān)蛋白8（MXRA8）。包膜糖蛋白E2和E1分別直接結(jié)合MXRA8的D2和D1結(jié)構(gòu)域，形成獨(dú)特的3:3結(jié)合模式（即三聚體E2-E1刺突結(jié)合三個MXRA8分子）。MXRA8的莖區(qū)對于高效感染至關(guān)重要。MXRA8在關(guān)節(jié)組織中的高表達(dá)——特別是滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞——是CHIKV誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的核心，使病毒能夠精確靶向關(guān)節(jié)，驅(qū)動急性炎癥和慢性病理。

其他潛在受體包括CD147（basigin）和禁止素-1（PHB1），盡管其生理意義需要進(jìn)一步驗證。共附著因子如硫酸乙酰肝素（HS）、磷脂酰絲氨酸受體（TIM-1/TIM-4）和AXL受體酪氨酸激酶（RTKs）可增強(qiáng)感染：HS通過靜電相互作用加強(qiáng)病毒初始附著，而磷脂酰絲氨酸受體介導(dǎo)疏水結(jié)合以促進(jìn)內(nèi)化。然而，這些因子不能獨(dú)立介導(dǎo)感染。

3. 流行病學(xué)與進(jìn)化

全球監(jiān)測和基因組進(jìn)化分析顯示，CHIKF自1952年出現(xiàn)以來引起了反復(fù)的大流行，每次都伴隨著病毒的關(guān)鍵適應(yīng)性進(jìn)化事件。其進(jìn)化軌跡的特征是主要的基因型更替和驅(qū)動媒介轉(zhuǎn)換或增強(qiáng)適應(yīng)性的關(guān)鍵位點(diǎn)突變，最終導(dǎo)致地理范圍的持續(xù)擴(kuò)大。

1952年的坦桑尼亞暴發(fā)標(biāo)志著CHIKV全球流行史的開始，分離出的病原體屬于ECSA基因型。病毒隨后傳播到東南亞：1958年在泰國首次分離到CHIKV，代表了最早的亞洲分離株。1962年，它與登革病毒在曼谷共同流行，造成大規(guī)模暴發(fā)，有44,000–70,000例醫(yī)生診斷的兒科病例。到1963年，疫情到達(dá)印度，迅速席卷主要城市，到1965年感染了30萬人。這一時期來自泰國和印度的毒株在遺傳上不同于坦桑尼亞毒株，形成了亞洲基因型。系統(tǒng)發(fā)育研究證實該基因型是一個獨(dú)立進(jìn)化的分支，源自引入亞洲的古老ECSA毒株。在2005年之前，ECSA和亞洲基因型主要依賴埃及伊蚊作為媒介。由于這種蚊蟲的熱帶限制，疫情嚴(yán)格限于熱帶區(qū)域。在此階段未發(fā)生顯著的適應(yīng)性突變，導(dǎo)致在白紋伊蚊中的感染效率低，未能突破熱帶生態(tài)屏障。

2004年，肯尼亞沿海出現(xiàn)CHIKF暴發(fā)，并在次年傳播至印度洋島嶼（例如，法國海外省留尼汪島：266,000例病例，發(fā)病率35%）和印度（130萬例）。從2006年起，它擴(kuò)展到整個東南亞，導(dǎo)致全球超過600萬病例，平均病死率約為0.1%。這次流行標(biāo)志著自1952年發(fā)現(xiàn)該病毒以來最大規(guī)模的暴發(fā)。致病株屬于ECSA，但獲得了一個關(guān)鍵突變：E1-A226V（226位丙氨酸替換為纈氨酸）。該突變通過降低對宿主細(xì)胞膜膽固醇的依賴性，顯著增強(qiáng)了病毒在白紋伊蚊中腸的復(fù)制和唾液傳播能力，定義了印度洋譜系（ECSA-IOL）。通過這一單位點(diǎn)突變實現(xiàn)的媒介轉(zhuǎn)換，ECSA-IOL經(jīng)由廣泛分布的白紋伊蚊（溫帶至熱帶）傳播至印度、印度尼西亞、馬來西亞、斯里蘭卡和新加坡（2006–2008），并于2007年在意大利引起了歐洲首起本土暴發(fā)。隨著ECSA-IOL的持續(xù)存在，出現(xiàn)了額外的白紋伊蚊適應(yīng)性突變（如E2-L210Q），可能與E1-A226V協(xié)同作用以增加流行區(qū)的傳播效率。在印度南部（主要是埃及伊蚊驅(qū)動），一些缺乏A226V的IOL毒株進(jìn)化出了替代適應(yīng)（如E1-K211E/E2-V264A），增強(qiáng)了在埃及伊蚊中的感染力。

2013年，亞洲基因型CHIKV經(jīng)菲律賓進(jìn)入加勒比地區(qū)，傳播至美洲41個國家/地區(qū)，報告病例超過300萬。多米尼加共和國報告了400,000例，而巴西和哥倫比亞經(jīng)歷了持續(xù)的暴發(fā)。亞洲基因型在美洲取代了ECSA-IOL成為優(yōu)勢毒株。傳播仍依賴于埃及伊蚊（在美洲廣泛分布），沒有像E1-A226V那樣的跨媒介能力。然而，出現(xiàn)了E2-V368A/6K-L20M雙重突變（不同于IOL的進(jìn)化路徑），可能通過促進(jìn)病毒粒子的組裝和釋放來增強(qiáng)媒介/宿主適應(yīng)。攜帶該突變的毒株定義了加勒比/美洲流行進(jìn)化枝（CO-clade）。在巴西觀察到亞洲和ECSA基因型的共同傳播，其中ECSA毒株在E1-E1界面攜帶E1-V156A/K211T。這種雙重突變改變了糖蛋白構(gòu)象，賦予了雙重特性：高媒介傳播效率和在動物模型中增強(qiáng)的致病性，構(gòu)成了向北美傳播的風(fēng)險。

2025年3月，留尼汪島在沉寂18年后再次經(jīng)歷了CHIKF暴發(fā)。疫情始于2024年8月，最初傳播水平較低，但在2025年1月后進(jìn)入爆發(fā)期。到3月底，疫情已蔓延至全島，高峰期每周新增8000例。截至2025年7月，世界衛(wèi)生組織（WHO）報告了超過47,500例確診病例和約170,000例疑似病例（占島上人口的35%）——這是2005–2006年大流行的重演。病毒通過國際旅行者全球擴(kuò)散至119個國家和地區(qū)，包括中國廣東和澳門，并出現(xiàn)持續(xù)傳播。流行株在遺傳上與2005年留尼汪暴發(fā)同源，屬于適應(yīng)白紋伊蚊的ECSA基因型。除了關(guān)鍵的跨媒介突變E1-A226V外，還鑒定出協(xié)同突變E2-I211T和E2-L210Q，表明媒介適應(yīng)性增強(qiáng)。該毒株現(xiàn)被定義為ECSA-2譜系。2025年7月初，在全球CHIKF卷土重來的背景下，中國報告了廣東佛山由輸入性病例引發(fā)的CHIKF局部聚集性疫情，這是六年來首次。

4. 蚊媒特征

4.1 主要媒介與潛在媒介

CHIKV的主要和潛在傳播媒介是埃及伊蚊和白紋伊蚊。埃及伊蚊是全球城市地區(qū)CHIKV的主要媒介，廣泛分布于熱帶和亞熱帶地區(qū)。在中國，它發(fā)現(xiàn)于北緯22度以南地區(qū)。它偏好吸食人血，在建筑物內(nèi)及周圍的小型積水容器中繁殖，其活動高峰出現(xiàn)在白天。

然而，在中國，白紋伊蚊在傳播中扮演著更關(guān)鍵的角色。它的分布比埃及伊蚊更廣，范圍從熱帶的海南島到遼寧南部的溫帶地區(qū)，并因全球氣候變化和城市化向北和向西擴(kuò)展。其卵具有高度抗性，能在干燥條件下存活。它吸食人類和家畜血液，在野外和人類居住區(qū)均活躍。它既能利用人工容器，也能利用樹洞和竹筒等自然棲息地，使其能夠同時適應(yīng)城市、郊區(qū)和農(nóng)村環(huán)境。值得注意的是，自2005年以來，印度洋地區(qū)的CHIKV毒株經(jīng)歷了顯著的適應(yīng)性突變（E1-A226V）。除了這兩種主要媒介外，特定地理區(qū)域或生態(tài)條件下的某些蚊種也可能參與病毒循環(huán)。例如，非洲蚊（Ae. africanus）和其他非洲叢林型宿主中的野生蚊種通過叮咬非人靈長類動物維持CHIKV的自然循環(huán)。應(yīng)當(dāng)指出，盡管E1-A226V突變顯著增強(qiáng)了病毒在白紋伊蚊中的復(fù)制和傳播，使得白紋伊蚊在許多地區(qū)變得與埃及伊蚊一樣重要，甚至更重要。

除了這兩種主要媒介外，特定地理區(qū)域或生態(tài)條件下的某些蚊種也可能參與病毒循環(huán)。例如，在非洲森林型宿主中，野生蚊種如非洲伊蚊（Ae. africanus）通過叮咬非人靈長類動物維持CHIKV自然循環(huán)。應(yīng)當(dāng)注意，雖然已在三帶喙庫蚊（Culex tritaeniorhynchus）、致倦庫蚊（Culex quinquefasciatus）、非洲曼蚊（Mansonia africana）和叉角伊蚊（Aedes furcifer）中檢測到CHIKV，但這并不意味著它們能夠有效地將病毒傳播給人類，需要進(jìn)一步研究。

4.2 感染與傳播能力

CHIKV在蚊蟲體內(nèi)沿著特定途徑復(fù)制和傳播。蚊蟲吸食病毒血癥患者的血液后，病毒首先侵入并在中腸上皮細(xì)胞中大量復(fù)制。隨后，病毒突破中腸屏障，進(jìn)入蚊蟲的開放循環(huán)系統(tǒng)血淋巴，并擴(kuò)散至全身，最終感染唾液腺。在唾液腺再次復(fù)制后，病毒與唾液混合。在蚊蟲下一次血餐期間，病毒可傳播給新宿主。從蚊蟲攝入感染性血液到其唾液變得具有傳染性的時間被稱為外潛伏期（EIP）。EIP是決定暴發(fā)速度和規(guī)模的關(guān)鍵參數(shù)。CHIKV的EIP相對較短，通常為2至7天，意味著受感染的蚊子能迅速獲得傳播病毒的能力。這也是導(dǎo)致2025年中國廣東省佛山市局部暴發(fā)的關(guān)鍵因素之一。

埃及伊蚊和白紋伊蚊感染CHIKV后，病毒在其體內(nèi)迅速復(fù)制和擴(kuò)散，具有較短的外潛伏期和較高的傳播效率。埃及伊蚊通常在感染后3至7天開始傳播病毒，傳播率在第7至14天達(dá)到高峰。白紋伊蚊的傳播起始時間與埃及伊蚊相當(dāng)，有些情況下甚至更快。例如，攜帶E1-A226V突變的病毒最早可在感染后第2天的白紋伊蚊中檢測到。在這兩種蚊種中，唾液腺在感染后約7天積累大量病毒，甚至在感染后21天仍維持高水平。

媒介效能（Vector competence）是指病原體在蚊蟲體內(nèi)感染、復(fù)制并傳播的能力，深受蚊蟲、病毒和環(huán)境之間相互作用的影響。另一方面，媒介容量（Vectorial capacity）考慮了額外的生態(tài)因素，描述了特定時期內(nèi)特定區(qū)域蚊蟲種群傳播病原體的整體能力。表1列出了一些影響因素。

除了媒介相關(guān)的決定因素外，宿主因素在CHIKV傳播動力學(xué)中也起著重要作用。宿主免疫狀態(tài)可顯著影響對感染的易感性和病毒血癥的持續(xù)時間，從而影響向蚊蟲的傳播。例如，針對E2糖蛋白表位的早期中和性IgG反應(yīng)已被證明能限制病毒在患者體內(nèi)的擴(kuò)散并縮短蚊蟲的潛在感染窗口期。宿主遺傳背景導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，這與免疫介質(zhì)水平升高和免疫細(xì)胞浸潤有關(guān)，不同宿主的免疫反應(yīng)途徑差異導(dǎo)致疾病嚴(yán)重程度和傳播潛力的變異。這些宿主相關(guān)因素突顯了媒介和宿主在決定CHIKV流行病學(xué)中的復(fù)雜相互作用。

實驗室研究已證實，埃及伊蚊和白紋伊蚊均可通過卵將CHIKV傳播給后代，即垂直傳播。然而，效率通常較低（約0.1%至5.0%），遠(yuǎn)低于登革或黃熱病毒，目前還不能被視為主要的傳播模式。盡管如此，在流行間歇期，垂直傳播意義重大，因為在人類病例消失后，病毒可通過少數(shù)受感染蚊蟲的后代在生態(tài)系統(tǒng)中持續(xù)存在，可能成為次年疫情復(fù)發(fā)的潛在來源。

4.3 媒介蚊蟲的行為特征及其公共衛(wèi)生意義

媒介蚊蟲的行為模式直接影響其與人類接觸的頻率和病毒傳播效率，使其對于控制策略的制定至關(guān)重要。圖1展示了影響CHIKV在伊蚊生殖周期中傳播的兩個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。白紋伊蚊和埃及伊蚊是典型的晝行性蚊蟲，活動高峰出現(xiàn)在清晨和傍晚，使得傳統(tǒng)的夜間蚊帳防護(hù)效果較差。此外，它們表現(xiàn)出一種跳躍式吸血行為（Jumping blood feeding）。在單次吸血過程中，它們經(jīng)常在受到輕微干擾時在多個宿主之間切換并飛走（圖1），通常需要叮咬4–5次才能完全飽腹。這種行為顯著增加了單個攜帶病毒蚊蟲的傳播潛力，并顯著提高了病毒在人群中的傳播效率。

雌性伊蚊傾向于在一個生殖周期內(nèi)將卵產(chǎn)在多個小型積水容器中，這種行為被稱為“跳躍式產(chǎn)卵（jumping oviposition）”（圖1）。研究表明，當(dāng)面臨低質(zhì)量的繁殖場所（如擁擠的環(huán)境）時，雌蚊更有可能分散產(chǎn)卵以維持蚊蟲種群。盡管這種行為可能受現(xiàn)實環(huán)境中多種因素的影響，但它無疑對控制工作構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)：即使最明顯的積水被清除，殘留的、隱蔽的微型水源（如花盆托盤或廢棄的瓶罐）仍能維持蚊蟲種群，降低了“源頭減少”策略的有效性。可以使用自動散播陷阱（ADTs）誘引雌蚊進(jìn)入涂有微量殺幼蟲劑的產(chǎn)卵陷阱。當(dāng)這些雌蚊產(chǎn)卵時，它們會將昆蟲生長調(diào)節(jié)劑（IGR）轉(zhuǎn)移到其他不顯眼的水容器中，實現(xiàn)“間接幼蟲控制”。

圖1埃及伊蚊的行為特征——基孔肯雅熱主要媒介綜述

5. 疫苗研發(fā)

5.1 基孔肯雅疫苗

目前，基于研究顯示中和抗體滴度（閾值為PRNT80 ≥ 10或PRNT50 ≥ 150）與病毒清除/疾病保護(hù)之間存在顯著相關(guān)性，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）接受中和抗體水平作為保護(hù)性免疫的生物標(biāo)志物，并批準(zhǔn)了兩款上市疫苗：一款減毒活疫苗和一款重組病毒樣顆粒（VLP）疫苗。

5.1.1 減毒活疫苗 IXCHIQ?

該疫苗代號為VLA 1553，是由法國Valneva公司開發(fā)的基因減毒活疫苗。它基于流行性ECSA-IOL基因型CHIKV LR2006-OPY1株，通過刪除nsP3蛋白高變區(qū)的62個氨基酸并替換為短連接肽來實現(xiàn)減毒策略（圖2）。臨床試驗結(jié)果顯示，單劑接種后28天，98.9%的受試者達(dá)到了保護(hù)性中和抗體水平（PRNT50 ≥ 150），幾何平均滴度（GMT）為3,750。在6個月時，96.3%維持了保護(hù)性滴度（GMT = 1,039），并在36個月時維持了96%的持續(xù)保護(hù)，老年和年輕人群中的抗體水平相當(dāng)。安全數(shù)據(jù)表明總體耐受性良好，但有1.5%經(jīng)歷了類似CHIKF的嚴(yán)重、持續(xù)的不良事件?；谶@些結(jié)果，F(xiàn)DA于2023年11月批準(zhǔn)該疫苗用于18-64歲的個體。禁用于其他年齡組、孕婦、免疫缺陷/免疫功能低下個體和慢性關(guān)節(jié)炎患者。隨后在加拿大、歐盟和英國獲得了批準(zhǔn)。然而，由于使用報告中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件，F(xiàn)DA于2025年5月限制該疫苗在60歲及以上人群中的使用，并隨后于8月22日暫停了其在美國的市場授權(quán)。

5.1.2 VLP疫苗 VIMKUNYA?

由丹麥生物制藥公司Bavarian Nordic A/S開發(fā)，該疫苗利用真核表達(dá)載體在293 T/293F細(xì)胞中表達(dá)WA譜系37,997株CHIKV的結(jié)構(gòu)蛋白（C-E3-E2-6K-E1），使其能夠自組裝成在結(jié)構(gòu)上與天然病毒粒子緊密相似的VLP（圖2）。2025年2月14日獲批，它是世界上第二款獲得許可的基孔肯雅疫苗，也是唯一一款適用于12-18歲青少年的疫苗。

I/II期臨床試驗結(jié)果表明候選疫苗具有良好的安全性，并在首次加強(qiáng)免疫后誘導(dǎo)了強(qiáng)效的交叉中和抗體（覆蓋WA/ECSA/Asian/IOL譜系）；與非佐劑組相比，鋁佐劑配方誘發(fā)了更高的中和抗體水平和更長的免疫原性持久性（> 6個月）。III期試驗結(jié)果顯示：在12–64歲年齡組，單劑接種后第22天血清中和抗體GMT達(dá)到1,618（安慰劑組為7.9），86%的參與者在6個月時維持中和抗體（GMT降至337.73）；在老年組（≥65歲），第22天血清陽轉(zhuǎn)率為87%（GMT = 723.93，低于年輕組），6個月時降至75.5%（GMT = 233.02）。關(guān)于安全性：在12–64歲隊列中，45.1%的疫苗接種者報告了不良事件（安慰劑組為34.7%），主要是輕至中度反應(yīng)，包括注射部位疼痛（23.7%）、疲勞（19.9%）、頭痛（18.0%）和肌痛（17.6%），0.1%的接種者出現(xiàn)≥3級不良事件；老年組的不良事件發(fā)生率低于12–64歲組，未出現(xiàn)嚴(yán)重的疫苗相關(guān)不良事件。

圖2IXCHIQ?與VIMKUNYA?的抗原設(shè)計與構(gòu)建策略示意圖

5.2 其他在研候選疫苗

目前處于臨床試驗或取得重大進(jìn)展的CHIKF候選疫苗按技術(shù)平臺分類為：滅活疫苗、減毒活疫苗、重組亞單位疫苗、病毒載體疫苗和mRNA疫苗。

5.2.1 滅活疫苗

作為一種傳統(tǒng)且成熟的方法，滅活疫苗最早于1970年用于CHIKV探索。最先進(jìn)的候選疫苗BBV87由印度巴拉特生物技術(shù)公司（Bharat Biotech）開發(fā)，使用ECSA基因型毒株（CHIK/03/06分離株），經(jīng)β-丙內(nèi)酯滅活并加佐劑鋁。臨床前研究顯示其誘導(dǎo)高滴度中和抗體并防止攻毒后的病毒血癥。I期試驗（2017年）確認(rèn)了安全性和免疫原性，目前正處于II/III期試驗階段。

5.2.2 減毒活疫苗

首個進(jìn)入臨床試驗的CHIKV活疫苗候選株是傳代減毒株CHIKV 181/25（也稱為TSI-GSD-218），由于安全性和穩(wěn)定性問題于1998年終止開發(fā)。除了已獲批的IXCHIQ?（利用nsP3蛋白高變區(qū)62個氨基酸缺失并替換為短連接肽作為減毒策略）外，研究人員正在尋求用于下一代疫苗開發(fā)的新型基因工程方法。重組毒株CHIKV/IRES在哺乳動物細(xì)胞中復(fù)制受限，在蚊蟲細(xì)胞中不復(fù)制（阻斷傳播），在小鼠和非人靈長類動物（NHPs）中表現(xiàn)出高免疫原性和完全攻毒保護(hù)。由中國科學(xué)家張波及其同事構(gòu)建的衣殼基因缺失減毒株ΔC-CHIKV，在單次免疫后對Ifnar-/-缺陷小鼠和野生型C57BL/6小鼠均賦予完全保護(hù)。其策略旨在更嚴(yán)格地控制復(fù)制或?qū)崿F(xiàn)單周期感染，理論上旨在實現(xiàn)免疫原性和安全性之間更有利的平衡，盡管這尚待人類臨床試驗確認(rèn)。

5.2.3 亞單位疫苗（包括VLP疫苗）

由于其卓越的安全性和生產(chǎn)過程中較低的生物防護(hù)要求，亞單位疫苗被優(yōu)先作為基孔肯雅疫苗開發(fā)的策略；關(guān)鍵的技術(shù)挑戰(zhàn)在于抗原設(shè)計：主要中和抗原E2蛋白單獨(dú)表達(dá)時，由于結(jié)構(gòu)和構(gòu)象不穩(wěn)定，免疫原性不足，因此抗原選擇必須涉及所有結(jié)構(gòu)蛋白的共表達(dá)，或至少包含E3、E2和E1蛋白以形成VLP或天然樣構(gòu)象。最先進(jìn)的候選疫苗是已獲批的VIMKUNYA?（見4.1節(jié)），而利用不同表達(dá)平臺的其他VLP疫苗也在迅速進(jìn)展。盡管中國科學(xué)家金俠等人表達(dá)的E2-E1融合蛋白在模擬天然病毒結(jié)構(gòu)方面不如VLP有效，但其優(yōu)勢在于更高的表達(dá)和純化效率，表明未來有廣闊的應(yīng)用前景。

5.2.4 病毒載體疫苗

目前有多種成熟的病毒載體用于基孔肯雅疫苗開發(fā)，其中麻疹病毒（MV）和猿腺病毒載體正迅速推進(jìn)至臨床試驗：一種表達(dá)所有CHIKV結(jié)構(gòu)蛋白基因的重組MV在小鼠模型和食蟹猴中誘導(dǎo)了針對CHIKV的高水平中和抗體；I/II期臨床試驗報告無疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，在初免-加強(qiáng)方案（間隔28天）后實現(xiàn)了100%血清陽轉(zhuǎn)，并證明預(yù)存的MV免疫力不干擾疫苗反應(yīng)。一種黑猩猩腺病毒載體候選疫苗（ChAdOx1 Chik）表達(dá)全長結(jié)構(gòu)基因盒C-E3-E2-6K-E1，在I期試驗中顯示其引發(fā)了針對所有三種CHIKV基因型（ECSA / Asian / IOL）的交叉中和反應(yīng)，單劑給藥后顯示出良好的安全性和耐受性，并實現(xiàn)了100%的血清陽轉(zhuǎn)。

5.2.5 mRNA疫苗

最早開發(fā)的CHIKV mRNA候選疫苗mRNA-1388（Moderna / Merck）利用mRNA-脂質(zhì)納米顆粒（LNP）技術(shù)編碼CHIKV結(jié)構(gòu)多蛋白（C-E3-E2-6K-E1），翻譯后自組裝成VLP以誘導(dǎo)強(qiáng)效體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。I期臨床試驗結(jié)果顯示良好的耐受性，未報告嚴(yán)重不良事件；關(guān)于療效，100 μg劑量組在加強(qiáng)免疫后實現(xiàn)了100%血清陽轉(zhuǎn)，中和抗體滴度在第196天仍保持在保護(hù)閾值以上，并在1年時優(yōu)于安慰劑。

6. 未來展望

基孔肯雅熱的全球流行趨勢持續(xù)加劇。本綜述系統(tǒng)總結(jié)了其病原學(xué)特征、流行病學(xué)和進(jìn)化特征、疫苗研發(fā)進(jìn)展、媒介控制策略及綜合預(yù)防系統(tǒng)。盡管兩款疫苗（IXCHIQ?和VIMKUNYA?）已在歐洲和美國獲批，但在疫苗可及性和安全性方面仍面臨挑戰(zhàn)。與此同時，CHIKV在蚊蟲中的適應(yīng)性進(jìn)化增強(qiáng)了傳播效率，對溫帶地區(qū)構(gòu)成威脅，而傳統(tǒng)的化學(xué)媒介控制面臨殺蟲劑抗性的挑戰(zhàn)。除了殺蟲劑抗性外，媒介控制計劃的可持續(xù)性往往受到社區(qū)參與相關(guān)挑戰(zhàn)的制約，包括公眾對長期干預(yù)措施的參與不一致以及技術(shù)人員和設(shè)備供應(yīng)有限。迫切需要在多維度取得突破以應(yīng)對CHIKV暴發(fā)：

6.1 疫苗開發(fā)與部署以保護(hù)易感人群

開發(fā)新型疫苗平臺（如mRNA疫苗、病毒樣顆粒）以提高安全性和對老年人、嬰兒及兒童人群的覆蓋率；創(chuàng)建覆蓋多種基因型的廣譜疫苗以增強(qiáng)通用性。對于無法獲得疫苗的國家，建立基于WHO持續(xù)評估疫苗數(shù)據(jù)的緊急使用授權(quán)（EUA）和針對低收入及中等收入國家的采購協(xié)議。

6.2 傳播媒介的精準(zhǔn)控制以阻斷傳播途徑

整合分子監(jiān)測技術(shù)和生物控制方法，以應(yīng)對日益嚴(yán)重的殺蟲劑抗性挑戰(zhàn)；加強(qiáng)溫帶地區(qū)（如歐洲和北美）的早期預(yù)警，防止病毒通過白紋伊蚊進(jìn)一步擴(kuò)散，同時通過社區(qū)教育（如消除孳生地和使用驅(qū)蚊劑）提高公眾意識。

6.3 優(yōu)化的綜合控制策略以防止輸入和擴(kuò)散

開發(fā)人工智能（AI）驅(qū)動的實時監(jiān)測系統(tǒng)，整合氣候、旅行和基因組數(shù)據(jù)以預(yù)測暴發(fā)風(fēng)險，同時促進(jìn)跨境聯(lián)合預(yù)防機(jī)制的國際合作。加強(qiáng)入境點(diǎn)（機(jī)場等）的監(jiān)測系統(tǒng)能夠早期發(fā)現(xiàn)輸入性病例，這在新加坡和中國的登革熱項目中得到了證實?？焖俨±龣z測、實驗室確診以及圍繞病例住所的媒介控制對于阻斷傳播鏈至關(guān)重要。寨卡病毒控制的經(jīng)驗強(qiáng)調(diào)了基于社區(qū)的孳生地減少的必要性，特別是針對住家周邊的容器。此外，包括公共衛(wèi)生、環(huán)境和市政當(dāng)局在內(nèi)的跨部門合作可增強(qiáng)干預(yù)措施的可持續(xù)性。這些方法強(qiáng)調(diào)了綜合、多層級系統(tǒng)對于預(yù)防CHIKV輸入和擴(kuò)散的重要性。

來源：Biosafety and Health

編輯：吃一口小貓