同一種病原體，為什么有人幾天就好，有人卻迅速進展為重癥，甚至死亡？醫(yī)學教科書長期把答案指向病原體本身，但越來越多的證據(jù)正在指向另一個被長期忽視的關鍵變量——人本身。

過去幾十年里，醫(yī)生們一次次看到無法解釋的病例：原本健康的兒童，死于“無害”的環(huán)境細菌；年輕人沒有基礎病，卻被普通流感擊倒；同樣的疫苗，絕大多數(shù)人安全，極少數(shù)卻出現(xiàn)致命反應。

2026年1月15日，《Nature》發(fā)表了一篇重磅特稿《The infection enigma: Why do infections cause severe sickness in some people, but give others barely a sniffle?》，系統(tǒng)梳理了一個正在改變感染病學的核心觀點：嚴重感染，往往不是偶然，而是宿主免疫系統(tǒng)中早已存在的“先天缺陷”被病原體觸發(fā)。

一篇Nature特稿，重新定義“感染風險”

這篇《Nature》文章的作者科學記者 Diana Kwon綜合了過去數(shù)十年關于“先天免疫缺陷”（inborn errors of immunity, IEIs）的研究進展，提出一個重要結論：相當一部分嚴重感染病例，其根源并不在病原體，而在患者自身的遺傳和免疫結構中。感染只是“扣動扳機”的那一下。

文章強調(diào)，這一認識已經(jīng)開始改變臨床實踐——從重癥監(jiān)護室的診斷策略，到新生兒篩查，再到未來的基因治療方向。

從一個“無害細菌”致死的孩子說起

故事始于上世紀80年代。倫敦一位兒科感染病醫(yī)生接診了一名來自馬耳他的男孩，出現(xiàn)嚴重全身感染、多器官損傷，卻怎么也找不到病原體。最終發(fā)現(xiàn)，導致他死亡的竟是一種廣泛存在于水和土壤中的環(huán)境分枝桿菌——幾乎所有人都會接觸，但極少致病。

更令人震驚的是，這個家族中不止一個孩子出現(xiàn)類似情況。多年追蹤后，研究人員發(fā)現(xiàn)，問題不在細菌，而在孩子體內(nèi)：他們攜帶一種影響干擾素γ受體的基因突變。這種免疫信號通路的缺陷，使得本應被輕松清除的微生物，變成了致命威脅。

這類情況后來被統(tǒng)一歸入“先天免疫缺陷”。它們并不一定表現(xiàn)為“完全沒有免疫力”，而往往只在面對特定病原體時暴露出來。

免疫系統(tǒng)不是強弱，而是“對不對”

大眾常把免疫力理解為“強”或“弱”，但Nature指出，這種理解過于粗糙。真正的問題在于：免疫系統(tǒng)是否在正確的時間、對正確的病原體，啟動了正確的反應。

有些基因突變會讓免疫反應不足，病原體失控擴增；有些卻會導致免疫反應過度，引發(fā)致命炎癥風暴。還有不少缺陷，只針對特定微生物——例如只對分枝桿菌、皰疹病毒或腦膜炎奈瑟菌高度敏感，其余時候幾乎“看不出來”。

截至目前，科學家已發(fā)現(xiàn)500多個基因與先天免疫缺陷相關。它們不僅影響感染風險，也與自身免疫病、過敏、炎癥性疾病密切相關。

新冠只是一次“大規(guī)模暴露實驗”

新冠疫情為這一理論提供了前所未有的驗證窗口。2020年起，多個研究團隊發(fā)現(xiàn)，大約10%的重癥新冠患者體內(nèi)存在攻擊自身干擾素的自身抗體。這些抗體并非病毒誘發(fā)，而是在感染前就已存在。

同樣的自身抗體，后來又在嚴重流感、西尼羅病毒感染，甚至部分疫苗嚴重不良反應中被發(fā)現(xiàn)。也就是說，新冠并不是特例，它只是把一部分人的“免疫短板”暴露得前所未有地清楚。

這也解釋了一個長期困擾臨床的問題：為什么完全健康、沒有基礎病的年輕人，也可能死于看似普通的感染。

為什么有缺陷，卻一輩子沒出事？

Nature特別強調(diào)，先天免疫缺陷并不等于“必然發(fā)病”。很多人攜帶相關突變，卻終生無癥狀。這種現(xiàn)象被稱為“不完全外顯性”。

有些缺陷只在特定感染、特定炎癥背景，甚至特定人生階段才會顯現(xiàn)。最新研究還發(fā)現(xiàn)，同一個致病突變，在不同細胞中表達程度可能不同，且受表觀遺傳和環(huán)境因素影響。這意味著，免疫風險并非一成不變，而是動態(tài)變化的。

臨床醫(yī)學正在悄然改變

在重癥感染患者，尤其是兒童ICU中，基因測序正逐漸成為“第一線檢查”。如果明確某種免疫通路缺失，醫(yī)生可以直接補充相應免疫因子；如果是免疫過度激活，可以盡早使用抗炎治療；在極端情況下，骨髓移植或基因治療已成為現(xiàn)實選項。

新生兒篩查也在迅速擴展。以重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）為例，早期篩查和干預已顯著降低死亡率。但科學家同時提醒，篩查必須謹慎——不是每個突變都有明確、可執(zhí)行的干預方案。

一個正在成形的新理論

文章最后提出一個極具爭議性的觀點：在許多致命感染中，病原體只是“誘因”，真正的病因早已存在于宿主體內(nèi)。這被稱為“完全宿主理論”。

并非所有科學家都完全認同這一說法。環(huán)境、既往健康狀況、病原體進化同樣重要。但共識正在形成：忽視宿主差異，已經(jīng)無法解釋真實世界中的感染結局。

感染并不公平。Nature這篇文章揭示的現(xiàn)實是：對某些人而言，感染從來不是一場“偶然事故”，而是一次遲早會發(fā)生的暴露測試。未來的感染醫(yī)學，或許不再只問“你感染了什么”，而是先問一句——你的免疫系統(tǒng)，天生準備好了嗎？

https://www.nature.com/articles/d41586-026-00082-1

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