編者按：隨著模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（MIDD）日益成為監(jiān)管決策的核心支撐，審評報告的標(biāo)準(zhǔn)化與模型評估的科學(xué)性成為提升效率與質(zhì)量的關(guān)鍵。在近期舉行的2025年第11屆定量藥理學(xué)與新藥評價會議（ISQP）上，前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）臨床定量藥理審評部部長、瑞寧康生物醫(yī)藥創(chuàng)始人/CEO王亞寧博士在主題報告中，系統(tǒng)闡述了FDA定量藥理審評中標(biāo)準(zhǔn)模板的演進(jìn)歷程、當(dāng)前并行的兩種審評模式，并深入探討了針對復(fù)雜模型（如定量系統(tǒng)藥理學(xué)模型）與人工智能（AI）模型的可信度評估框架及其實際應(yīng)用。

01

定量藥理審評的標(biāo)準(zhǔn)模式演進(jìn)

當(dāng)前，F(xiàn)DA在定量藥理審評中并行使用兩種不同的審評報告模板。第一種是目前廣泛應(yīng)用于非癌癥領(lǐng)域的整合審評模板。這種模式將臨床、統(tǒng)計、臨床藥理、非臨床等多個部門的審評內(nèi)容整合在一個綜合報告中，但化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）部分通常仍作為獨立報告。在這種整合報告框架下，定量藥理相關(guān)內(nèi)容（如群體藥代動力學(xué)和暴露-效應(yīng)分析）需由審評員自行從申請人提交的海量報告中提取關(guān)鍵信息，并分散整合到報告的不同章節(jié)中，主要包括評估藥物療效并對劑量優(yōu)化進(jìn)行解釋的章節(jié)、臨床藥代動力學(xué)章節(jié)以及個體化用藥相關(guān)章節(jié)。審評員通過高度標(biāo)準(zhǔn)化的提問框架，集中審查幾個核心問題：臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)是否支持藥物有效性？總體人群的劑量是否合理？是否識別出有意義的協(xié)變量？是否進(jìn)行了模擬以及模擬是否對產(chǎn)品說明書產(chǎn)生了影響？FDA最終是否認(rèn)可這些分析？目前，F(xiàn)DA定量藥理部門正在借鑒癌癥領(lǐng)域模板的標(biāo)準(zhǔn)化格式，推動非癌癥領(lǐng)域?qū)徳u報告的進(jìn)一步規(guī)范化，但這一過程仍需審評員主動收集和整理信息。

另一種則是癌癥領(lǐng)域長期使用并持續(xù)更新的“審評輔助工具”（Assessment Aid）模板。這是一個更早的集成式審評模板，其特點是審評報告結(jié)構(gòu)清晰，通常包含獨立的臨床藥理學(xué)審評章節(jié)。該模板同樣將臨床、統(tǒng)計、臨床藥理、非臨床等多部門內(nèi)容整合成綜合報告，化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）部分也保持獨立，但會在新藥臨床試驗申請（IND）階段主動提供給申請人，要求申請人按照FDA預(yù)設(shè)的格式填寫相關(guān)內(nèi)容，包括數(shù)據(jù)總結(jié)和自身觀點。在最終審評報告中，F(xiàn)DA的意見會以高亮或陰影標(biāo)注，而申請人的陳述則保持普通文本，并附有聲明澄清僅FDA標(biāo)注部分代表官方意見。這種模式將大量的數(shù)據(jù)整理與初步總結(jié)工作轉(zhuǎn)移給了申請人，使FDA審評員能更專注于科學(xué)判斷，極大緩解了因腫瘤藥物申請數(shù)量龐大帶來的審評壓力，顯著提高了審評效率。

02

定量藥理審評的核心問題與案例分析

無論是哪種模板，定量藥理審評都聚焦于幾個根本性問題。首先是通過群體藥代動力學(xué)（PopPK）和暴露-效應(yīng)（E-R）分析，評估劑量選擇的合理性及其對說明書的影響。審評員會審查PopPK分析是否找到了有意義的協(xié)變量，相關(guān)的模擬是否支持劑量推薦，并最終判斷這些分析是否足以影響說明書中的藥代動力學(xué)章節(jié)。報告會以標(biāo)準(zhǔn)化表格呈現(xiàn)關(guān)鍵參數(shù)、模型診斷圖和結(jié)論，這些內(nèi)容均源自申請人提交的完整報告，由審評員提煉而成。

一個關(guān)鍵案例是藥物帕羅培特立帕肽（Palopegteriparatide，一種甲狀旁腺激素類似物）。該藥物在2023年因故未能獲批，其中涉及定量系統(tǒng)藥理學(xué)（QSP）模型應(yīng)用的爭議。申請人使用QSP模型試圖證明其注射筆存在的劑量輸出變異（即實際給藥劑量與目標(biāo)劑量之間存在重疊與波動）不會影響藥物的安全性與有效性。然而，F(xiàn)DA審評團(tuán)隊并未接受這一論證。原因之一在于，申請人最初在提交材料中將該QSP模型定位為“支持性工具”，明確表示不用于關(guān)鍵決策或支持說明書。當(dāng)后續(xù)試圖用此模型反駁一個關(guān)乎批準(zhǔn)與否的關(guān)鍵缺陷（即劑量傳遞不精確）時，F(xiàn)DA援引申請人自身的定位，認(rèn)為其不足以支撐如此關(guān)鍵的決策。此外，審評報告也指出該模型本身的局限性，例如其建立所基于的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）數(shù)據(jù)來自固定劑量研究，與擬議的最高劑量水平存在差異，且未包含對目標(biāo)適應(yīng)癥的虛擬人群（Virtual Population）分析，因此其可靠性不足。

03

復(fù)雜模型與AI模型的可信度評估框架

針對QSP、人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)（AI/ML）等日益復(fù)雜的模型，F(xiàn)DA正在采納一套標(biāo)準(zhǔn)化的可信度評估框架。該框架源于FDA定量藥理團(tuán)隊于2020年發(fā)表在CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology 上的一篇論文，后被正式納入FDA藥品評價與研究中心（CDER）于2025年發(fā)布的AI賦能藥物研發(fā)指南中。

該框架的核心是通過一個二維評估矩陣來決定模型風(fēng)險等級。第一個維度是“模型在決策中的影響權(quán)重”，即模型結(jié)果是用于設(shè)計實驗（支持性），還是直接替代實驗或作為關(guān)鍵決策依據(jù)（決定性）。第二個維度是“基于模型決策的后果嚴(yán)重性”，即若模型出錯，導(dǎo)致的臨床或監(jiān)管風(fēng)險高低。根據(jù)這兩個維度的評估結(jié)果，將模型風(fēng)險劃分為從低到高的不同等級，并據(jù)此決定驗證該模型所需證據(jù)的嚴(yán)格程度。

在帕羅培特立帕肽的審評中，這一框架得到了具體應(yīng)用。FDA的審評報告正是從“模型影響力”（申請人自評為“支持性”工具）和“決策后果”兩個維度進(jìn)行了評估。審評報告進(jìn)一步指出，該模型基于固定劑量數(shù)據(jù)構(gòu)建，未能覆蓋滴定治療中的最壞場景（如連續(xù)低劑量后切換至高劑量），且缺乏虛擬人群分析，從而未采納其論證。此舉表明，源于2020年論文的風(fēng)險評估矩陣，已直接應(yīng)用于QSP模型的審評，并為后續(xù)AI等更復(fù)雜模型的評估奠定了基礎(chǔ)。

04

人工智能模型的審評框架與發(fā)展溯源

FDA對AI模型的審評框架延續(xù)了QSP等復(fù)雜模型的評估邏輯。2025年發(fā)布的AI指南草案明確提出七步信度評估流程：定義問題與使用情境、評估模型風(fēng)險、制定驗證計劃、執(zhí)行驗證、文檔化結(jié)果并判定適用性。其核心工具“風(fēng)險矩陣”直接引用自2020年CPT論文，通過模型影響力與決策后果的交叉定位確定驗證強度。

AI在FDA藥物審評中的探索與應(yīng)用，有著清晰的內(nèi)部發(fā)展脈絡(luò)。據(jù)王亞寧博士介紹，其探索始于內(nèi)部的學(xué)習(xí)與準(zhǔn)備。早在2017年左右，以王亞寧博士為首的FDA定量藥理團(tuán)隊核心成員，包括劉琦博士、朱浩博士和劉超博士，便自發(fā)組成機(jī)器學(xué)習(xí)學(xué)習(xí)小組，利用業(yè)余時間系統(tǒng)學(xué)習(xí)斯坦福大學(xué)等機(jī)構(gòu)的AI與機(jī)器學(xué)習(xí)課程，并深入探討其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。這段早期的知識儲備與實踐探索，為如今FDA審評體系接納和評估AI模型奠定了人才與知識基礎(chǔ)。目前，F(xiàn)DA器械與放射健康中心（CDRH）已批準(zhǔn)上千個AI驅(qū)動的醫(yī)療器械。而在藥品審評中，涉及的AI模型多由定量藥理部門牽頭評估，以確保其與傳統(tǒng)MIDD方法在科學(xué)邏輯上保持一致，并負(fù)責(zé)對外闡述相關(guān)的監(jiān)管思路。

05

總結(jié)與展望

總結(jié)而言，F(xiàn)DA的定量藥理審評正處于標(biāo)準(zhǔn)化與效率提升的進(jìn)程中，兩種審評模板并存，其中癌癥領(lǐng)域的集成模板代表了將工作前移、提升審評效率的重要方向。隨著模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)的深入，對于PopPK、E-R等傳統(tǒng)模型的分析已形成標(biāo)準(zhǔn)化的審評問答模式。

而對于QSP、AI/ML等復(fù)雜模型，一個基于風(fēng)險的可信度評估框架正在被確立和應(yīng)用，該框架明確要求界定模型用途、評估其影響權(quán)重和錯誤后果，以確定其可信度水平。隨著AI技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用日益增多，這套源于定量藥理團(tuán)隊早期研究的評估框架，預(yù)計將成為未來審評中評估各類復(fù)雜模型的核心工具，確保創(chuàng)新技術(shù)能被科學(xué)、穩(wěn)健地用于支持監(jiān)管決策，最終服務(wù)于患者的用藥安全與有效。

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