全球首款KRAS G12D PROTAC降解劑即將邁入III期。

在新近結(jié)束的2026年ASCO GI會(huì)議上，安斯泰來(lái)公布其KRAS G12D降解劑setidegrasib聯(lián)合mFOLFIRINOX化療方案在I期臨床試驗(yàn)中的首批數(shù)據(jù)，并計(jì)劃于今年啟動(dòng)該聯(lián)合療法一線(xiàn)治療胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的III期關(guān)鍵性研究。

與此同時(shí)，大洋彼岸傳出默沙東（MSD）擬以280-320億美元高價(jià)收購(gòu)Revolution Medicines（RVMD）的重磅傳聞，后者核心資產(chǎn)正是三款處在臨床階段的RAS抑制劑管線(xiàn)，憑此消息，公司盤(pán)后大漲17.24%，并帶動(dòng)同領(lǐng)域公司如Erasca的股價(jià)大漲。

小分子抑制劑迎擊蛋白降解技術(shù)（PROTAC），KRAS靶點(diǎn)的“圣杯”之爭(zhēng)，迎來(lái)頭號(hào)玩家競(jìng)逐的重磅時(shí)刻。

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setidegrasib“打個(gè)翻身仗”

作為全球范圍內(nèi)最早進(jìn)入臨床階段的KRAS G12D PROTAC降解劑，其實(shí)setidegrasib一開(kāi)始并不被看好。

早期在2024 ESMO大會(huì)上公開(kāi)的數(shù)據(jù)顯示，在一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性KRAS G12D陽(yáng)性實(shí)體瘤的I期全球研究中，65名可評(píng)估患者的客觀緩解率（ORR）僅為8%，與此前恒瑞的KRAS G12D抑制劑HRS-4642公布的數(shù)據(jù)相近（ORR 6%），這也一度引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)PROTAC技術(shù)優(yōu)越性的懷疑。

但安斯泰來(lái)還是從細(xì)節(jié)數(shù)據(jù)中看到了setidegrasib的推進(jìn)價(jià)值，一方面，setidegrasib的最大耐受劑量尚未達(dá)到；另一方面，比起同靶點(diǎn)抑制劑，setidegrasib具備相對(duì)更優(yōu)的安全性。

后來(lái)，在復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，setidegrasib展現(xiàn)出與RVMD的選擇性G12D抑制劑zoldonrasib旗鼓相當(dāng)?shù)寞熜?，cORR分別為33%和28%。而最新的臨床數(shù)據(jù)顯示，setidegrasib聯(lián)合化療一線(xiàn)治療KRAS G12D突變型胰腺癌患者的ORR達(dá)到58%（12例可評(píng)估患者中有7例響應(yīng)），這同樣與RVMD的泛RAS抑制劑daraxonrasib聯(lián)合化療方案的療效一致，后者研究納入了攜帶多種RAS突變的患者，cORR為48%。

圖源ASCO GI

但安全性問(wèn)題始終是兩家公司要攻克的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。雖然聯(lián)合療法在療效方面略?xún)?yōu)于單藥，但高等級(jí)藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率也更高：setidegrasib 600mg聯(lián)合化療治療組的3級(jí)或以上不良事件發(fā)生率高達(dá)59%，daraxonrasib聯(lián)合治療組的這一數(shù)值同樣高達(dá)58%。盡管雙方均表示，毒性很大程度上來(lái)源于化療本身，但如何管理聯(lián)合用藥的疊加毒性，依然是后續(xù)研究必須跨越的門(mén)檻。

除了持續(xù)推進(jìn)胰腺癌、NSCLC兩大癌種的臨床研究，安斯泰來(lái)還計(jì)劃開(kāi)展針對(duì)結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)，但公司也留了一個(gè)后手，另一款采用了不同E3連接酶配體的G12D降解劑ASP4396正處在早期臨床中。

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KRAS的下一站

即將被重金收購(gòu)的RVMD圍繞RAS突變腫瘤，搭建了一系列核心管線(xiàn)。包括處在III期臨床的多選擇性RAS(ON)抑制劑daraxonrasib，以及G12D選擇性抑制劑zoldonrasib和G12C選擇性抑制劑elironrasib，還有臨床前資產(chǎn)RMC-5127（G12V選擇性）等。

RVMD的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)在于一種創(chuàng)新的Tri-Complex抑制劑技術(shù)，能精準(zhǔn)靶向RAS蛋白的活性狀態(tài)（ON狀態(tài)）。KRAS本質(zhì)上一種GTP酶，正常情況下可以在結(jié)合GTP的激活狀態(tài)（ON）和結(jié)合GDP的失活狀態(tài)（OFF）之間切換。

然而，KRAS基因突變（如G12D、G12C等）可導(dǎo)致其持續(xù)處于ON狀態(tài)，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞異常增殖和腫瘤發(fā)生。傳統(tǒng)RAS抑制劑只針對(duì)OFF狀態(tài)，容易導(dǎo)致耐藥，RVMD專(zhuān)注抑制KRAS的ON狀態(tài)，理論上能夠取得更好的效果。

從RVMD的技術(shù)布局，也可以看出KRAS靶點(diǎn)已經(jīng)從G12C的紅海掙扎轉(zhuǎn)向G12D和泛RAS的差異化突圍。

首先，幾大癌癥中G12C突變占比有限，注定其市場(chǎng)天花板也有限。其次，現(xiàn)有已上市的幾款G12C抑制劑，臨床療效都有待提高，且易產(chǎn)生耐藥性。

只是，雖然G12D突變是最常見(jiàn)的KRAS突變亞型，患者群體與臨床需求更為龐大，但該突變位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特性導(dǎo)致其難以被小分子精準(zhǔn)結(jié)合；而泛RAS抑制劑既要保證廣譜性，覆蓋G12X、G13X、Q61X等多種突變亞型，又要避免因抑制正常狀態(tài)KRAS而引發(fā)嚴(yán)重毒副作用。總之，二者開(kāi)發(fā)難度均遠(yuǎn)超G12C。

針對(duì)G12D，行業(yè)分化出了兩條不同的開(kāi)發(fā)路線(xiàn)：一是以安斯泰來(lái)為代表的PROTAC降解路線(xiàn)，試圖繞過(guò)結(jié)合位點(diǎn)的限制，通過(guò)誘導(dǎo)KRAS G12D蛋白降解消除其致癌活性；二是更為主流的選擇性抑制劑路線(xiàn)，通過(guò)優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)提升對(duì)G12D突變位點(diǎn)的結(jié)合特異性，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，該賽道的全球在研管線(xiàn)達(dá)64款，已進(jìn)入白熱化階段。

抑制劑賽道最有力的競(jìng)爭(zhēng)者，當(dāng)屬?lài)?guó)內(nèi)恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642和勁方醫(yī)藥的GFH375，兩款產(chǎn)品已先后進(jìn)入III期臨床研究。

根據(jù)最新數(shù)據(jù)，HRS-4642聯(lián)合化療治療KRAS G12D突變晚期胰腺癌的cORR達(dá)63.3%，疾病控制率（DCR）達(dá)93.3%；GFH375在59例可評(píng)估的胰腺癌患者中，ORR為41%，DCR達(dá)97%，3個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率達(dá)83%，已獲FDA“快速通道”資格認(rèn)定。

再看泛RAS方向，除了RVMD的標(biāo)桿性產(chǎn)品daraxonrasib，其余進(jìn)展較快的管線(xiàn)仍多處于早期臨床階段。

上文提到的Erasca被視為潛在的Me Better分子開(kāi)發(fā)者，其核心管線(xiàn)ERAS-0015是一款從嘉越醫(yī)藥授權(quán)而來(lái)的小分子分子膠藥物，憑借與親環(huán)蛋白A的高親和力和更長(zhǎng)半衰期，臨床前數(shù)據(jù)全面碾壓daraxonrasib，目前處在I期臨床階段。

國(guó)產(chǎn)泛RAS抑制劑則形成了以加科思為首的布局梯隊(duì)，加科思的JAB-23E73不僅進(jìn)度領(lǐng)先，還以超20億美元潛在總金額被授權(quán)給阿斯利康，目前正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)，探索其單藥及與SHPT2抑制劑聯(lián)用的療效和安全性。此外，勁方醫(yī)藥的GFH276、百濟(jì)神州的BGB-53038和瓔黎藥業(yè)的YL-17231也已分別進(jìn)入I/II期臨床試驗(yàn)。

KRAS靶向藥物的攻堅(jiān)戰(zhàn)，既反映了行業(yè)對(duì)“老大難”靶點(diǎn)孜孜不倦的創(chuàng)新突破，也折射出默沙東等MNC面對(duì)自身王牌產(chǎn)品“專(zhuān)利懸崖”將至的戰(zhàn)略焦慮，誰(shuí)先破局，誰(shuí)就能率先在KRAS賽道樹(shù)下豐碑。