蕾切爾?布拉齊爾 | 撰文

潘展 | 編譯

單克隆抗體是一類極具潛力的藥物，它能選擇性識別并結合特定的藥物靶點。

據統計，目前所有新獲批藥物中約20%屬于這一類別，像治療類風濕關節(jié)炎的阿達木單抗、治療乳腺癌的曲妥珠單抗等重磅藥物，已惠及全球數千萬患者。

抗體藥物發(fā)展歷程，圖源：Genscrip

傳統抗體藥物設計方法周期長、難以覆蓋所有靶點、副作用難控制等痛點。人工智能（AI）技術的崛起正從根本上改變抗體藥物的設計范式。

01

從頭設計：打破傳統研發(fā)的隨機困境

傳統抗體藥物設計主要依賴兩種方法：一是雜交瘤技術，利用動物免疫系統產生抗體后再進行人源化改造；二是合成數十億種分子并通過高通量篩選尋找有效結合靶點的抗體。這兩種方法流程繁瑣，且篩選結果具有極大的隨機性，最終能滿足所有藥物標準的抗體寥寥無幾。

AI技術的出現，讓抗體的“從頭設計”（de novo）成為可能。這種設計模式無需依賴現有抗體信息，僅通過輸入靶點信息，就能在計算機中直接構建出可與靶點結合，且具備適宜物理、化學特性的全新抗體。

韓國Galux公司通過生成式AI引擎，從頭設計成功開發(fā)出針對六個不同靶點的抗體。Nabla生物公司的測試數據顯示，其AI模型設計的100種抗體中，有1到10種能命中靶點，命中率比傳統方法高出數個數量級。Absci公司在沒有已知結合物的靶點從零開始設計抗體，僅需少量優(yōu)化就能達到預期的產品屬性。

02

降低副作用，提升治療安全性

抗體藥物的副作用問題一直是臨床應用的重要挑戰(zhàn)，尤其是癌癥免疫療法，常因無法精準區(qū)分癌細胞和健康細胞而產生脫靶效應。即使是靶向抗體，也可能因腫瘤外效應，引發(fā)嚴重不良反應。AI通過精準篩選和協同優(yōu)化，為解決這一問題提供了有效路徑。

倫敦LabGenius公司采用生成式AI設計復雜的多特異性抗體，這類抗體可與兩個或多個靶點結合，能更精準地標記腫瘤細胞。該公司的AI平臺結合自動化高通量實驗，能實現所有期望特性的協同優(yōu)化。其開發(fā)的T細胞銜接器抗體，可引導T細胞精準摧毀腫瘤細胞，有效降低腫瘤外效應。這一研發(fā)流程通過AI設計-實驗測試的迭代閉環(huán)，經過四輪循環(huán)（每輪六周）就能篩選出最佳候選藥物，該公司計劃于2026年提交相關研究性新藥申請。

Galux開發(fā)的靶向表皮生長因子受體（EGFR）的抗體，通過AI從頭設計，能精準識別癌細胞特有的突變型EGFR，而不與正常細胞的EGFR結合。突變蛋白與正常蛋白僅相差一個氨基酸，這一成果充分展現了AI設計的超高選擇性，能最大限度減少藥物的毒副作用。

03

攻克不可成藥靶點難題

在藥物研發(fā)領域，存在大量“不可成藥”靶點，這類靶點多為G蛋白偶聯受體（GPCRs）、離子通道等跨膜蛋白，它們參與細胞信號傳導，約占所有藥物靶點的60%。由于這些蛋白不具有可溶性，傳統高通量體外測試無法篩選出靶向抗體，長期以來成為藥物研發(fā)的“禁區(qū)”。AI技術憑借強大的結構建模和預測能力，正逐步打破這一禁區(qū)。

AI能設計出識別蛋白質上極小作用區(qū)域的分子，這是攻克不可成藥靶點的關鍵。Absci與加州理工學院的合作成果印證了這一點，他們通過AI設計出靶向艾滋病病毒（HIV）caldera區(qū)域的抗體。該區(qū)域位于病毒蛋白的深裂隙中，天然免疫系統無法產生針對它的抗體，傳統方法多次嘗試均告失敗，而AI設計的抗體能成功結合這一區(qū)域，且對多種HIV亞型有效，為多變異株疫苗研發(fā)奠定了基礎。

Nabla成功設計出首個能與Claudin-4（CLDN4）和CXCR7這兩種癌癥相關膜結合靶點結合的分子。其聯合創(chuàng)始人蘇爾吉·比斯瓦斯（Surge Biswas）表示，AI能精準控制抗體與靶點的結合位置，甚至可設計抗體與靶點的特定原子結合，這種精準性是傳統方法無法企及的。

04

加速藥物研發(fā)進程

傳統抗體藥物研發(fā)周期漫長，從靶點發(fā)現到進入臨床試驗平均需要五年半時間。AI通過全面審視設計空間、聚焦最優(yōu)序列，大幅縮短了研發(fā)周期。

Generate Biomedicines公司基于現有哮喘治療抗體替澤普單抗優(yōu)化設計的GB0895抗體，通過AI提升了親和力并延長了半衰期，使給藥周期從每月一次延長至每六個月一次，極大提升了患者用藥便利性。目前，該藥物已進入I期臨床試驗階段。

Absci首款治療炎癥性腸病的抗體藥物ABS-101，僅用兩年時間就推進到臨床試驗階段，遠低于行業(yè)平均年限。該公司創(chuàng)始人肖恩·麥克萊恩（Sean McClain）解釋，AI模型的優(yōu)勢在于能同時優(yōu)化抗體的可開發(fā)性、低免疫原性、高穩(wěn)定性等多種類藥特性，避免了傳統研發(fā)中反復優(yōu)化的繁瑣流程，從而實現研發(fā)效率的質的飛躍。

Saira治療公司采用的“協同進化”方法，將機器學習設計與實驗數據生成相結合，隨著模型不斷完善，所需的研發(fā)迭代次數越來越少，進一步提升了研發(fā)效率。

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AI引領抗體藥物的全新未來

盡管目前尚無AI設計的抗體獲得監(jiān)管機構批準，但這一領域的發(fā)展速度令人矚目，眾多科技巨頭紛紛投入巨資，推動技術不斷突破。行業(yè)普遍認為，AI在抗體藥物設計領域的應用尚處于早期階段，但潛力巨大，有望在五年內部分取代傳統抗體設計技術。

同時，科學家正在利用AI建模生物學過程。Saira發(fā)布的包含800萬個不同細胞的單細胞RNA測序數據的模型，為構建虛擬細胞、尋找新靶點和測試抗體設計奠定了基礎。

當前，復雜多特異性抗體的一次性從頭設計仍面臨挑戰(zhàn)，諸多公司正在持續(xù)推進研究。Galux首席執(zhí)行官趙錫表示：“那些我們曾經近乎夢想的事情正逐漸成為現實?！?/p>

未來，在AI的賦能下，抗體藥物正朝著更安全、更有效、更便捷的方向發(fā)展，為全球患者帶來新的希望。

https://pharmaceutical-journal.com/article/feature/designed-by-ai-the-future-of-antibody-drugs

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