越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道和大腦緊密相連：當(dāng)腸道發(fā)炎（比如炎癥性腸?。瞬粌H肚子難受，還容易出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒問題。但背后的機(jī)制還不清楚。

基于此，2026年1月8日，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院馬云飛教授研究團(tuán)隊在Nature communications雜志發(fā)表了“Neuropeptide SP protects against colitis and linked anxiety-like behavior through the putative roles of gut microbiota and metabolite inositol”揭示了神經(jīng)肽P物質(zhì)通過腸道菌群及其代謝物肌醇的潛在作用，對結(jié)腸炎及相關(guān)焦慮樣行為具有保護(hù)作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽P物質(zhì)（SP）不僅能緩解小鼠因腸道炎癥（DSS模型）引起的腸損傷，還能改善其焦慮、抑郁等行為問題。SP的作用機(jī)制很巧妙：它通過調(diào)節(jié)腸道菌群，提升一種關(guān)鍵代謝物：肌醇的水平；肌醇一方面抑制大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的NF-κB炎癥通路減輕神經(jīng)炎癥，另一方面增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的GABA能和鈣信號保護(hù)神經(jīng)功能。外源補(bǔ)充肌醇能復(fù)制SP的療效，而阻斷肌醇則讓SP失效，說明肌醇是關(guān)鍵中介。這項研究揭示了“腸-腦軸”中SP-菌群-肌醇的新通路，為治療炎癥性腸?。↖BD）及其伴隨的精神障礙提供了新思路。

圖一 SP可改善DSS誘導(dǎo)小鼠的結(jié)腸炎癥狀和焦慮樣行為

本研究采用葡聚糖硫酸鈉（DSS）成功構(gòu)建了結(jié)腸炎小鼠模型，該模型廣泛用于模擬人類潰瘍性結(jié)腸炎。小鼠通過飲水?dāng)z入DSS，并靜脈注射P物質(zhì)（SP）。為評估SP在結(jié)腸炎發(fā)病中的作用，作者監(jiān)測了小鼠體重、便血及糞便性狀。

研究發(fā)現(xiàn)，SP不僅能有效緩解DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎，還能顯著改善其伴隨的焦慮樣行為。在腸道層面，SP治療明顯減輕了黏膜損傷、隱窩結(jié)構(gòu)破壞和炎性細(xì)胞浸潤，恢復(fù)杯狀細(xì)胞數(shù)量及黏液蛋白MUC-2表達(dá)，降低腸道通透性，并抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子釋放，且單獨(dú)使用SP未引起任何不良反應(yīng)，表明其安全性良好。

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在行為學(xué)方面，DSS小鼠在曠場、高架十字迷宮、高架零迷宮和明暗箱實(shí)驗中均表現(xiàn)出典型的焦慮樣行為，而SP處理可顯著逆轉(zhuǎn)這些異常；更重要的是，即使在DSS停用、腸道炎癥已消退后，小鼠仍持續(xù)存在焦慮行為，而SP依然具有抗焦慮效果且不影響基礎(chǔ)運(yùn)動能力。

綜上，SP不僅通過維護(hù)腸道屏障和抑制炎癥緩解結(jié)腸炎，還能獨(dú)立于腸道癥狀改善“腸-腦軸”相關(guān)的精神障礙，展現(xiàn)出治療炎癥性腸病及其神經(jīng)精神共病的雙重潛力。

圖二 SP可減輕DSS誘導(dǎo)小鼠海馬損傷和神經(jīng)炎癥

研究發(fā)現(xiàn)，DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠不僅腸道受損，海馬也出現(xiàn)明顯病理改變：神經(jīng)元丟失、核固縮、尼氏體減少，尤其在齒狀回區(qū)域；而SP治療顯著保護(hù)了海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，維持細(xì)胞形態(tài)和排列。

機(jī)制上，SP有效減輕海馬神經(jīng)炎癥，大幅降低IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子，同時提升IL-4、IL-10等抗炎因子水平。免疫熒光和蛋白檢測進(jìn)一步顯示：SP抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化（Iba-1?細(xì)胞減少）并阻止其向促炎的M1表型極化（iNOS下降）；同時，SP還防止星形膠質(zhì)細(xì)胞丟失，甚至增加GFAP陽性細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其神經(jīng)保護(hù)作用。

這些結(jié)果表明，SP通過“雙管齊下”抑制有害的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，保護(hù)有益的星形膠質(zhì)細(xì)胞減輕海馬損傷和神經(jīng)炎癥，從而改善結(jié)腸炎相關(guān)焦慮行為，為“腸-腦軸”調(diào)控提供了關(guān)鍵證據(jù)。

圖三 SP通過腸道菌群緩解結(jié)腸炎及焦慮樣行為

為明確腸道菌群在SP治療作用中的必要性，作者采用廣譜抗生素連續(xù)處理小鼠14天以清除其腸道微生物并在此基礎(chǔ)上建立DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型。

結(jié)果顯示，抗生素處理顯著降低了腸道菌群負(fù)荷，盲腸明顯擴(kuò)張，符合偽無菌狀態(tài)特征。在此菌群耗竭背景下，SP對結(jié)腸炎的保護(hù)作用顯著減弱：疾病活動指數(shù)改善不明顯，體重下降、結(jié)腸縮短、脾體比升高及腸道組織損傷等病理變化未能有效緩解。更重要的是，SP原本可顯著改善的焦慮樣行為，在菌群缺失后完全喪失。

這些結(jié)果表明，SP緩解結(jié)腸炎及其相關(guān)神經(jīng)行為障礙的作用依賴于完整的腸道菌群，提示其療效并非直接作用于宿主組織，而是通過調(diào)控腸道微生物介導(dǎo)的“腸-腦軸”通路實(shí)現(xiàn)。

圖四 肌醇介導(dǎo)SP通過腸-腦軸緩解焦慮

為驗證肌醇在SP抗焦慮作用中的關(guān)鍵地位，作者使用肌醇合成抑制劑L-690330進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該抑制劑完全阻斷了SP對結(jié)腸炎小鼠焦慮樣行為的改善作用：在高架十字迷宮、高架零迷宮和明暗箱實(shí)驗中，SP的保護(hù)效應(yīng)均被逆轉(zhuǎn)。同時，L-690330也消除了SP對海馬齒狀回神經(jīng)元損傷的修復(fù)作用，表現(xiàn)為神經(jīng)元萎縮和尼氏體丟失重現(xiàn)。

進(jìn)一步研究顯示，接受SP治療小鼠的腸道菌群可通過糞菌移植（FMT）將更高水平的肌醇傳遞給受體小鼠，且其血清和海馬中肌醇濃度顯著升高，提示肌醇可經(jīng)“腸-腦軸”抵達(dá)中樞。

體外實(shí)驗證實(shí)：在小膠質(zhì)細(xì)胞中，肌醇抑制LPS誘導(dǎo)的TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子表達(dá)；在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，肌醇增強(qiáng)GABA能相關(guān)基因（如Gabra3、Camk2d）及蛋白（GABAAR1、CaMKII等）的表達(dá)。

綜上，肌醇作為SP調(diào)控腸道菌群后產(chǎn)生的關(guān)鍵代謝物，在中樞發(fā)揮雙重作用：抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，同時增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的GABA能/Ca2?信號，從而介導(dǎo)SP的神經(jīng)保護(hù)與抗焦慮效應(yīng)。

圖五 SP保護(hù)機(jī)體免受結(jié)腸炎和焦慮樣行為的機(jī)制

總結(jié)

SP通過菌群-腸-腦軸有效緩解了炎癥性腸病樣胃腸道損傷及相關(guān)精神障礙。其機(jī)制在于恢復(fù)腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)菌群來源的代謝物肌醇的生成。本研究揭示了SP在調(diào)控菌群-腸-腦軸中一個此前未被認(rèn)識的關(guān)鍵作用，凸顯SP作為治療胃腸道與焦慮癥狀共存疾病的一種有前景的候選療法。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-67904-0

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