編者按：中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病由于病理機(jī)制復(fù)雜，且藥物入腦受到血腦屏障（BBB）的限制，一直被認(rèn)為是藥物研發(fā)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。在這一領(lǐng)域，小分子療法展現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，并在CNS疾病治療中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)前CNS領(lǐng)域已有多款小分子藥物獲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市，此外全球范圍內(nèi)還有數(shù)百項(xiàng)小分子新藥管線正在針對CNS疾病開展臨床研究。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德已構(gòu)建起完善的CNS能力體系，覆蓋從早期篩選到IND申報(bào)的全流程。憑借豐富經(jīng)驗(yàn)與深厚積累，藥明康德致力于加速全球合作伙伴的CNS藥物研發(fā)進(jìn)程，助力客戶早日將創(chuàng)新療法帶給患者。

在醫(yī)藥領(lǐng)域，CNS藥物研發(fā)一直被視為最具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域之一。其主要障礙在于BBB——這一高度選擇性的生理“守門人”僅允許分子量約在400–600 Da以下的脂溶性分子被動擴(kuò)散進(jìn)入大腦。正因如此，藥物在腦內(nèi)的遞送效率往往受限，導(dǎo)致療效不足；如果提高用藥劑量，藥物在其他器官和組織中的非靶向分布又會引發(fā)更多副作用。

盡管困難重重，但監(jiān)管機(jī)構(gòu)已在CNS領(lǐng)域先后批準(zhǔn)多款小分子藥物的臨床批件或上市，凸顯了小分子療法在CNS治療中的重要作用。憑借較低的分子量，它們更容易穿透BBB；再加上固有的藥代動力學(xué)優(yōu)勢以及較高的口服生物利用度，使小分子藥物成為CNS疾病治療的重要選擇。除已上市的療法外，目前還有數(shù)百項(xiàng)CNS疾病小分子新藥管線處于臨床開發(fā)階段，涵蓋帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等一系列重大疾病。

圖片來源：123RF

2025年小分子新藥治療CNS疾病迎新進(jìn)展

2025年以來，治療CNS疾病的小分子新藥管線取得一系列新的臨床進(jìn)展，適應(yīng)癥涵蓋帕金森病、阿爾茨海默病、ALS、癲癇、精神分裂癥、腦卒中等等。

其中，有藥物向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交上市申請，有望在不久的將來造?；颊?。比如，9月，艾伯維（AbbVie）宣布已向FDA提交在研小分子tavapadon的新藥申請（NDA），用于帕金森病治療。Tavapadon是一種新型選擇性多巴胺D1/D5受體部分激動劑，被開發(fā)為每日一次口服療法。通過選擇性地激活黑質(zhì)紋狀體通路上的D1/D5多巴胺受體，tavapadon有可能提供適當(dāng)?shù)亩喟桶沸盘柶胶庖愿纳七\(yùn)動控制，同時(shí)避免D2/D3過度刺激，這被認(rèn)為是當(dāng)前多巴胺激動劑許多副作用的原因。

多款新藥治療阿爾茨海默?。ˋD）、癡呆等神經(jīng)退行性疾病迎來新進(jìn)展。比如，7月，Cognition Therapeutics公司公布其在研小分子藥物zervimesine（CT1812）在針對路易體癡呆（DLB）患者的臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果。分析顯示，該療法使DLB患者在認(rèn)知指標(biāo)上改善91%。Zervimesine是一款在研每日一次口服的sigma-2受體（S2R）調(diào)節(jié)劑，可穿越血腦屏障，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

再如，9月，Anavex Life Sciences公布了其用于治療早期AD的在研小分子藥物blarcamesine的2b/3期研究最新結(jié)果。在主要認(rèn)知終點(diǎn)ADAS-Cog13（阿爾茨海默病研究中用于測量認(rèn)知功能和追蹤疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)心理學(xué)測試）上，與安慰劑相比，blarcamesine治療48周后認(rèn)知下降減少了84.7%。Blarcamesine是一款每日口服一次的小分子SIGMAR1激活劑。SIGMAR1是在自噬過程中起到重要作用的膜蛋白。通過激活SIGMAR1，blarcamesine可以誘導(dǎo)自噬作用，清除細(xì)胞中積累的錯(cuò)誤折疊蛋白，改善細(xì)胞的健康和生存。

同月，Galimedix Therapeutics宣布，其在研口服小分子GAL-101的1期臨床試驗(yàn)順利完成。該產(chǎn)品耐受性良好，臨床安全性確立，未觀察到淀粉樣蛋白成像異常（ARIA）或其他嚴(yán)重不良事件（SAEs）。與臨床前研究結(jié)果一致，GAL-101能夠有效穿越血腦屏障，其藥代動力學(xué)（PK）特征也為推動其口服劑型進(jìn)入阿爾茨海默病2期臨床試驗(yàn)提供了有力支持。GAL-101通過靶向錯(cuò)誤折疊β淀粉樣蛋白（Aβ）單體，阻止有毒Aβ寡聚體和原纖維的形成。

除此之外，其余在CNS疾病領(lǐng)域取得新進(jìn)展的小分子新藥還包括：

12月，Praxis Precision Medicines宣布，其在研小分子藥物relutrigine在EMBOLD研究注冊隊(duì)列中取得積極結(jié)果，該研究納入了攜帶

SCN2A

SCN8A

再如，11月，Spinogenix公布了在研小分子療法SPG302首次用于ALS患者的一項(xiàng)2a期臨床試驗(yàn)的積極頂線結(jié)果。分析顯示，在治療結(jié)束時(shí)，82%的SPG302組患者表現(xiàn)為功能下降速度穩(wěn)定或改善；與PRO-ACT數(shù)據(jù)庫的歷史對照相比，這些患者在6個(gè)月隨訪中平均功能下降速度降低約76%。SPG302是一款每日一次口服小分子藥物，有望恢復(fù)突觸功能，從而有潛力穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知及運(yùn)動功能的下降。突觸是神經(jīng)元之間的關(guān)鍵連接，使人能夠思考、規(guī)劃、記憶和控制運(yùn)動。

同月，拜耳（Bayer）宣布其在研小分子口服FXIa抑制劑asundexian于全球3期臨床研究中取得積極主要結(jié)果。該研究在接受抗血小板治療、發(fā)生過非心源性缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作的患者中開展，結(jié)果顯示，每日一次50 mg asundexian較安慰劑在聯(lián)合抗血小板治療背景下可顯著降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。拜耳計(jì)劃與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)開展溝通，為后續(xù)上市許可申請的提交做準(zhǔn)備。Asundexian具有用于非心源性缺血性卒中患者卒中預(yù)防的潛力。

11月，紐歐申醫(yī)藥在研小分子藥物——新型選擇性M4毒蕈堿型乙酰膽堿受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(M4 PAM)NS-136完成針對精神分裂癥患者的2期臨床試驗(yàn)的首例患者給藥。靶向M4受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)是一種創(chuàng)新作用機(jī)制，具有治療涵蓋精神分裂癥、阿爾茲海默病的精神癥狀或激越癥狀在內(nèi)的多種精神疾病的潛力。紐歐申醫(yī)藥和麗珠醫(yī)藥正在共同開發(fā)的高選擇性小分子KCNQ2/3激活劑NS-041也在2025年迎來一系列進(jìn)展：7月，該產(chǎn)品針對局灶性癲癇患者的2期臨床研究完成首例患者給藥；12月，該產(chǎn)品治療抑郁癥的臨床研究申請?jiān)谥袊@批，將開展2期臨床研究。NS-041通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性發(fā)揮抗癲癇作用，同時(shí)通過調(diào)節(jié)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元的興奮性，從而改善相關(guān)抑郁癥狀。

10月，摯盟醫(yī)藥宣布其用于治療ALS的新一代鉀離子通道開放劑CB03-154已正式啟動2/3期臨床試驗(yàn)，針對ALS適應(yīng)癥；9月，該產(chǎn)品還在中國獲批開展針對癲癇的2期臨床試驗(yàn)。CB03-154為一款新一代KCNQ2/3鉀離子通道開放劑。鉀離子（K+）通道是分布廣、種類多的一類離子通道，主要參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性及動作電位發(fā)放的頻率和振幅，其功能失調(diào)與癲癇、ALS、重度抑郁等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。

2月，InFlectis BioScience宣布在一項(xiàng)臨床2a期試驗(yàn)中，其在研口服小分子療法IFB-088具有良好安全性，并展現(xiàn)用以治療延髓性肌萎縮側(cè)索硬化癥（bulbar-onset ALS）的初步潛在療效。在意向治療（ITT）人群中，根據(jù)ALS功能評分量表（ALSFRS）的評估顯示，IFB-088組患者表現(xiàn)出較低的功能衰退趨勢。本次臨床試驗(yàn)還證實(shí)，IFB-088治療延髓性肌萎縮側(cè)索硬化癥的機(jī)制涉及綜合應(yīng)激反應(yīng)和氧化應(yīng)激通路。IFB-088能夠選擇性地抑制eIF2α的去磷酸化，從而可增強(qiáng)綜合應(yīng)激反應(yīng)，為細(xì)胞提供對抗各種應(yīng)激（包括神經(jīng)退行性疾病標(biāo)志——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激）的保護(hù)屏障。

除了上述進(jìn)展，2025年以來，全球CNS疾病小分子新藥管線還迎來其它一系列新進(jìn)展，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO賦能平臺助力合作伙伴加速創(chuàng)新療法研發(fā)

在這一持續(xù)發(fā)展的領(lǐng)域中，藥明康德始終堅(jiān)持賦能全球合作伙伴，憑借一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，致力于加速全球合作伙伴的CNS藥物研發(fā)進(jìn)程，加速創(chuàng)新療法的落地。

針對CNS新藥研發(fā)領(lǐng)域的特殊挑戰(zhàn)，藥明康德建立了多項(xiàng)CNS專屬的藥物代謝與藥代動力學(xué)（DMPK）能力。例如，其“漏斗（Funnel）”體外檢測模型展現(xiàn)出高度準(zhǔn)確性，能夠有效區(qū)分可穿透血腦屏障的藥物與因被動擴(kuò)散能力不足或受外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響而無法進(jìn)入的藥物，幫助合作伙伴快速識別潛力候選療法，從而高效推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程。

除了早期篩選，藥明康德還為合作伙伴提供多樣化的定制化研究策略，包括腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥、微透析技術(shù)、在嚙齒類和大型動物模型中進(jìn)行腦脊液連續(xù)采樣、精確解剖和分離近20種不同腦區(qū)組織，以及利用全身自顯影（QWBA）全面展示藥物在腦內(nèi)的分布。這些能力不僅應(yīng)用于小分子藥物，也廣泛支持蛋白質(zhì)、寡核苷酸等大分子藥物，從早期篩選直至IND申報(bào)。

小分子藥物近期在CNS治療領(lǐng)域的進(jìn)展，充分展現(xiàn)了科學(xué)創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)協(xié)作的力量。展望未來，藥明康德將繼續(xù)憑借一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，加速全球合作伙伴的突破性療法的研發(fā)生產(chǎn)，支持CNS藥物研發(fā)進(jìn)步，造福全球患者。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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