脂滴（ lipid droplets,LDs）是細(xì)胞內(nèi)重要的脂質(zhì)儲(chǔ)存與應(yīng)激調(diào)控 細(xì)胞器 。 然而， 脂滴并不是 孤立存在的“ 油滴 ” ， 與 線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 、溶酶體 等細(xì)胞器形成 高度 動(dòng)態(tài)、瞬時(shí)的接觸界面， 形成“脂滴聚集體”，負(fù)責(zé) 調(diào)配脂肪酸動(dòng)員、能量供給與膜脂前體儲(chǔ)備 等細(xì)胞功能 。 近年來，領(lǐng)域開始聚焦一個(gè)科學(xué) 問題：脂滴與其他亞細(xì)胞器的相互作用的分子機(jī)制是什么？即負(fù)責(zé)亞細(xì)胞器相互作用的分子觸點(diǎn)蛋白對(duì)有哪些？

回答這個(gè)問題的技術(shù)難點(diǎn)在于如何真實(shí)捕獲這些瞬時(shí)的相互作用“分子觸點(diǎn)”。脂滴的相互作用存在弱、短暫、可逆的等特征，傳統(tǒng)離體分離富集過程中容易發(fā)生互作丟失等問題；同時(shí)，脂滴表面疏水，極易非特異吸附雜志，導(dǎo)致假陽性假 陰性并存、信噪比低 等解析技術(shù)難題 。 因此，亟需在活細(xì)胞內(nèi) 原位、短時(shí)間窗里“定格” 脂滴相互作用網(wǎng)絡(luò)的分析技術(shù) ， 在互作 網(wǎng)絡(luò) 中尋找 負(fù)責(zé)“拉近/拉遠(yuǎn)” 調(diào)控 脂滴與 其他亞細(xì)胞相互作用 的關(guān)鍵 調(diào)控因子 。

2026年1月9日，中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所劉宇研究員、張麗華研究員、趙群研究員團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合西湖大學(xué)張?chǎng)?/strong>教授團(tuán)隊(duì)在Nature Chemical Biology發(fā)表論文LipoID Profiles Lipid Droplets Interactions and Identifies Inter-Organelle Regulators。團(tuán)隊(duì)通過發(fā)展小分子光催化蛋白鄰近標(biāo)記技術(shù)LipoID，實(shí)現(xiàn)活細(xì)胞中脂滴鄰近蛋白的快速原位標(biāo)記、富集與質(zhì)譜鑒定。

首先， 團(tuán)隊(duì)基于X–furan–Y 脂滴靶向探針 骨架 結(jié)構(gòu)進(jìn)行衍生，調(diào)控探針的光敏特性，發(fā)展了 脂滴靶向 的 光催化探針B6 。 在AML-12活細(xì)胞體系中 ，B6特異性可 富集 染色 脂滴，隨后加入炔丙胺（PA） 標(biāo)記底物，在 短時(shí)白光照射 條件下 ，通過Type-I自由基反應(yīng)快速 、 共價(jià)標(biāo)記 并富集 脂滴周邊蛋白 。利用 LC–MS/MS完成脂滴互作組的 高覆蓋度 鑒定。 該LipoID技術(shù) 實(shí)現(xiàn)了脂滴鄰近蛋白的原位捕獲， 可 富集到多種經(jīng)典脂滴蛋白及脂代謝相關(guān)因子，并 發(fā)現(xiàn)了 CLINT1等潛在新型脂滴蛋白，為后續(xù)“從互作網(wǎng)絡(luò)里 尋找 調(diào)控因子”提供了 技術(shù)支撐 。

隨后，團(tuán)隊(duì)聚焦“如何調(diào)控脂滴與線粒體的相互作用？”這一科學(xué)問題，在細(xì)胞饑餓條件 下 ，利用 LipoID比較蛋白組學(xué)，發(fā)現(xiàn) 線粒體 VDAC3顯著富集，而其潛在降解相關(guān)因子NEDD4呈 現(xiàn)降低 趨勢(shì)，提示其參與脂滴–線粒體空間互作調(diào)控。 進(jìn)一步，通過細(xì)胞功能學(xué)實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)驗(yàn)證了采用 erastin或VDAC3 siRNA抑制VDAC3 功能 ，可使脂滴–線粒體平均距離 增大 。 在機(jī)制層面，研究提出“ PLIN3 - VDAC3 - ATP - 線粒體互作”調(diào)控軸，并通過AlphaFold3預(yù)測(cè) 、 化學(xué)交聯(lián)、ITC、split-GFP等實(shí)驗(yàn)從不同層面支持VDAC3與PLIN3的 分子觸點(diǎn)功能 。

最后， 團(tuán)隊(duì) 研究了 “ 脂滴—線粒體 空間互作改變”與“ 脂 代謝 重塑 ” 的關(guān)系。由于 VDAC通道參與ATP/ADP及多種代謝物跨線粒體外膜轉(zhuǎn)運(yùn)，研究發(fā)現(xiàn)抑制VDAC3會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞ATP水平下降，并破壞脂滴—線粒體—微管的空間耦聯(lián)關(guān)系 ， 提示脂滴—線粒體互作與細(xì)胞ATP穩(wěn)態(tài)密切相關(guān) 。 在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)開展HPLC–MS/MS脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)VDAC3擾動(dòng)不僅改變細(xì)胞器空間互作，還會(huì)引發(fā)細(xì)胞脂質(zhì)代謝和脂滴脂質(zhì)組分的系統(tǒng)性重塑。

綜上 ，本研究以“脂滴–線粒體接觸的調(diào)控機(jī)制”這一科學(xué)問題為牽引，發(fā)展了兼具脂滴定位與光觸發(fā)共價(jià)標(biāo)記能力的分析化學(xué)技術(shù)LipoID，實(shí)現(xiàn)活細(xì)胞原位脂滴互作網(wǎng)絡(luò)的快速捕獲與組學(xué)深度覆蓋解析。利用LipoID技術(shù)， 揭示 了 VDAC3–PLIN3分子觸點(diǎn)在脂滴–線粒體互作中的調(diào)控 機(jī)制，展示了 其與ATP穩(wěn)態(tài)、脂代謝重塑的功能關(guān)聯(lián)。該工作為解析脂滴跨細(xì)胞器接觸位點(diǎn)提供了 新的 技術(shù) 平臺(tái) ，也為代謝性疾病與神經(jīng)退行性疾病中脂滴異常的機(jī)制研究提供了新的分子線索。

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02127-4

制版人： 十一

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