撰文 |Sure

在人類腸道中，許多共生細菌會在單個宿主尺度上快速演化 。 新突變在幾天到幾個月內可以升到高頻，形成選擇性掃蕩（selective sweep ）， 某一有利等位基因在群體內快速升頻，并帶動其所在遺傳背景的頻率變化【 1-5】 。更長時間尺度、跨多個宿主的情況下 ， 適應性等位基因是否會通過菌株傳播與水平基因轉移（HGT, horizontal gene transfer）在更大范圍擴散？ 以及 腸道微生物群是HGT的 高發(fā)地點 ，但對于同一物種內部，適應等位基因是否常通過同源重組在不同遺傳背景間傳播，證據(jù)與 研究 方法都不足。

近日， 來自 美國 加州大學洛杉磯分校 的 Nandita R. Garud 課題組 在 Nature 上 發(fā)表了論文 Gene-specific selective sweeps are pervasive across human gut microbiomes 。 本研究 中，作者 建立一種可在細菌群體基因組數(shù)據(jù)中檢測重組介導的適應擴散的方法，并用大規(guī)模宏基因組數(shù)據(jù)評估它在腸道共生菌中的普遍性、定位具體基因座、以及其在人群間傳播的范圍 。

當一個適應等位基因通過重組在群體中傳播時，它附近的變異也會一起被帶走，導致不同宿主、不同遺傳背景的菌株在該區(qū)域出現(xiàn)局部序列共享，表現(xiàn)為該區(qū)域連鎖不平衡（LD, linkage disequilibrium）升高 ， 這是可測的統(tǒng)計結構。但 LD 會被混雜因素影響 ， 例如群體收縮、遷移結構、重組率變化等都可能改變 LD 。 因此作者提出一個 分析 思路：如果某區(qū)域發(fā)生了由正選擇驅動的適應擴散，那么在該區(qū)域變成常見的非同義突變更可能是隨適應等位基因一起升頻（搭便車 ， hitchhiking），因此它們會更集中地出現(xiàn)在同一類遺傳背景上，導致在掃蕩區(qū)域，常見非同義突變之間的 LD會比常見同義突變之間的 LD更高。

由于 LD會隨物理距離衰減，因此用曲線面積能在控制距離效應的前提下比較總體差異。 作者利用模擬軟件SLiM 4.0驗證 在細菌 發(fā)生 重組的群體中，正選擇驅動的掃蕩能否造成 系統(tǒng)性差異。研究發(fā)現(xiàn)， 中性、僅純化選擇、群體收縮、重組率變化等情景不會穩(wěn)定地 出現(xiàn) 非同義突變之間的LD整體上強于同樣頻率的同義突變之間的 LD ，只有 正選擇掃蕩與純化選擇并存且參數(shù)滿足一定條件時， 才 會出現(xiàn) 這一信號。這說明 該信號更符合選擇性掃蕩+搭便車的機制，而不是一般人口學擾動的普遍產(chǎn)物。

作者隨后利用真實數(shù)據(jù)來驗證在模擬軟件中的發(fā)現(xiàn)。他們 使用來自多地區(qū)人群的宏基因組數(shù)據(jù)，構建可用于LD計算的菌株單倍型 ， 在32個共生菌物種中，計算常見變異的 LD差異。結果表明， 在32個 菌株 中，有 26個 在常見變異上顯著 出現(xiàn) 非同義突變之間的LD整體上強于同樣頻率的同義突變之間的 LD ， 提示廣泛存在符合掃蕩的信號。在稀有變異上，多數(shù)物種 不存在該信號， 符合純化選擇使非同義突變更稀有、LD結構不同的經(jīng)典預期。 這說明在 腸道共生菌中，全基因組層面同時存在純化選擇與正選擇掃蕩的統(tǒng)計特征 ， 并且常見非同義LD相對同義LD升高的模式在多數(shù)物種中成立，支持重組介導的適應傳播可能很普遍 的預期 。

最后， 作者提出一個 基因組分段 掃描統(tǒng)計量iLDS（integrated LD score，積分LD得分），綜合兩類信息 ： 非同義相對同義的局部LD異常 和分段 內總體LD高于全基因組背景 。 在已知存在選擇與重組影響的物種中，iLDS能識別到包含已知關鍵位點的峰值區(qū)域，說明方法具有可用性。在32個物種中識別出大量候選選擇性 突變 區(qū)域，覆蓋數(shù)百基因。功能富集主要 集中在 碳水化合物轉運與代謝相關類別，提示腸道環(huán)境中與營養(yǎng)利用相關的基因常處于選擇壓力之下。 作者還 在更廣泛的人群與地區(qū)數(shù)據(jù)（含工業(yè)化與非工業(yè)化人群）中掃描iLDS ，發(fā)現(xiàn) 許多候選 區(qū)域 呈人群特異，提示不同環(huán)境 和 生活方式的選擇壓力不同；也存在跨國家、跨洲共享的候選 區(qū)域 ，提示某些適應等位基因可以在更大范圍擴散； 此外， 工業(yè)化人群之間共享的候選 區(qū)域 更多，支持生活方式相關選擇壓力的趨同。

總的來說， 該 研究提出并驗證了一種基于連鎖不平衡的新方法iLDS，用于在高重組的細菌群體中識別由重組介導的基因特異性正選擇。作者通過理論推導和模擬證明：正選擇會使高頻非同義突變之間的LD系統(tǒng)性高于同義突變，從而區(qū)分選擇與人口學等非選擇因素。將該方法應用于大規(guī)模人類腸道宏基因組數(shù)據(jù)后，研究發(fā)現(xiàn)適應性選擇在共生腸道細菌中廣泛存在，且常作用于碳水化合物利用等與飲食和生活方式相關的功能基因，并可在全球人群中傳播。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09798-y

制版人： 十一

參考文獻

1. Garud, N. R., Good, B. H., Hallatschek, O. & Pollard, K. S. Evolutionary dynamics of bacteria in the gut microbiome within and across hosts.PLoS Biol.17, e3000102 (2019).

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3. Poyet, M. et al. A library of human gut bacterial isolates paired with longitudinal multiomics data enables mechanistic microbiome research.Nat. Med.25, 1442–1452 (2019).

4. Yaffe, E. & Relman, D. A. Tracking microbial evolution in the human gut using hi-c reveals extensive horizontal gene transfer, persistence and adaptation.Nat. Microbiol.5, 343–353 (2020).

5. Zlitni, S. et al. Strain-resolved microbiome sequencing reveals mobile elements that drive bacterial competition on a clinical timescale.Genome Med.12, 50 (2020).

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