AK112點燃了醫(yī)藥行業(yè)對IO 2.0的狂熱想象，雙特異性抗體被視為突破PD-(L)1單抗治療時代瓶頸的關(guān)鍵方向。PD-(L)1/VEGF、PD-(L)1/4-1BB、PD-(L)1/CTLA-4……PD-(L)1靶點與其他功能靶點的雙抗組合更是如雨后春筍般涌現(xiàn)。

全球范圍內(nèi)進(jìn)入臨床階段的相關(guān)管線已超百款，其中約75%來自中國藥企，資本市場也給出了極高的估值，試圖復(fù)刻甚至超越K藥、O藥的輝煌。但近日，兩條明星管線的接連受挫，為這一賽道的競速“踩下了急剎車”。

Genmab與BioNTech合作開發(fā)的Acasunlimab（PD-L1/4-1BB雙抗），早在2024年便被BioNTech退回給Genmab。2025年底，Genmab因資源戰(zhàn)略調(diào)整，宣布終止該藥物的III期臨床開發(fā)。

宜明昂科的IMM2510（PD-L1/VEGF雙抗）則于2024年授權(quán)給Instil Bio進(jìn)行全球開發(fā)。但1月6日，Instil Bio宣布終止該管線的許可合作協(xié)議，并將權(quán)益退還給宜明昂科，Instil股價開盤直線暴跌近50%。

這股冷熱交織的研發(fā)潮下，行業(yè)仍在持續(xù)摸索雙抗創(chuàng)新的內(nèi)生邏輯。

01

被“淹沒”的先行者

Acasunlimab由Genmab與BioNTech聯(lián)合開發(fā)，依托Genmab成熟的DuoBody?雙抗平臺構(gòu)建。在靶點組合上，PD-L1作為經(jīng)典的免疫檢查點靶點，通過阻斷PD-1/PD-L1通路可解除T細(xì)胞抑制狀態(tài)；而4-1BB作為腫瘤壞死因子受體超家族成員，激活后能強(qiáng)效促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞增殖與活化，這種“松剎車+踩油門”的免疫疊加邏輯是雙抗設(shè)計的常用思路。

且“條件激活”機(jī)制也讓Acasunlimab在理論上可以有效克服4-1BB單抗嚴(yán)重的肝毒性問題。在Acasunlimab治療經(jīng)治PD-L1+（TPS ≥ 1%）轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的II期臨床中，Acasunlimab單藥的確認(rèn)客觀緩解率（cORR）僅為13%，與K藥聯(lián)用的cORR分別為18.2%（每3周給藥）和16.7%（每6周給藥），6個月PFS率為33%。

與此同時，單藥組≥3級不良事件（AE）發(fā)生率為8.7%，聯(lián)合用藥組為13.3%。難以忽視的肝毒性和不夠亮眼的臨床療效，促使BioNTech在2024年選擇退出，而Genmab最終也選擇終止III期開發(fā)，將把資源集中在其他更具潛力的雙抗和ADC項目上。

4-1BB靶點的開發(fā)充滿波折，全球目前也尚無靶向4-1BB的上市藥物，Acasunlimab曾是PD-L1/4-1BB雙抗賽道進(jìn)展最快的管線，如今Genmab扼腕轉(zhuǎn)向，維立志博的LBL-024成為了該賽道最有利的奪魁者。

相比之下，宜明昂科的IMM2510面臨的競爭更加白熱化，全球約有30款PD-(L)1/VEGF雙抗在研管線，康方的AK112、BioNtech/普米斯的PM8002、輝瑞/三生制藥的SSGJ-707三強(qiáng)領(lǐng)先。

IMM2510的獨特之處在于VEGF部分采用了VEGF Trap設(shè)計，可結(jié)合除VEGF-A之外的多種VEGF受體配體，能夠更廣泛地阻斷VEGF家族成員，且分子量更小，理論上具備更好的腫瘤穿透性，同時增強(qiáng)了抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）效應(yīng)，這種差異化設(shè)計讓IMM2510擁有一定的后發(fā)優(yōu)勢。

臨床數(shù)據(jù)也印證了其潛力，聯(lián)合化療一線治療NSCLC的II期臨床數(shù)據(jù)顯示，整體可評估人群ORR為62%，其中鱗狀NSCLC患者ORR更高達(dá)80%。尤其在IO耐藥的晚期鱗癌NSCLC患者中表現(xiàn)不俗，單藥ORR達(dá)35.3%，疾病控制率（DCR）為76.5%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為9.4個月，與IBI363旗鼓相當(dāng)（cORR 36.7%，mPFS 9.3個月）。

2024年8月，宜明昂科與Instil Bio達(dá)成合作，將IMM2510和IMM27M（CTLA-4抗體）的大中華區(qū)以外權(quán)益授權(quán)給后者，首付款5000萬美元，潛在交易總金額超20億美元。對比后來三生、信達(dá)的BD金額，宜明昂科這筆買賣可以說吃了個不小的虧。

如今因合作方Instil Bio的臨床推進(jìn)能力問題，主動收回權(quán)益未嘗不是一件好事，宜明昂科也宣布將加速推進(jìn)上述兩項資產(chǎn)的臨床開發(fā)。但面對PD-(L)1/VEGF雙抗巨頭林立且身位領(lǐng)先的局面，IMM2510還有一場“硬仗”要打，或者尋找更合適的合作對象。

02

如何夾縫突圍

Acasunlimab被主動放棄與產(chǎn)品競爭力不足密切相關(guān)，而事實上，近年雙抗研發(fā)領(lǐng)域和Acasunlimab一樣折戟的管線名單是越拉越長。

同樣在2025年底，強(qiáng)生因臨床療效不達(dá)標(biāo)，宣布提前終止候選藥物JNJ-5939（IL-4Rα/IL-31雙抗）在中重度特應(yīng)性皮炎（AD）患者中的全球IIb期臨床試驗，這是強(qiáng)生于2024年以12.5億美元收購Numab全資子公司Yellow Jersey所獲得的核心資產(chǎn)。

自免雙抗的失敗者，還包括安進(jìn)的AMG 966（TNF-α/TL1A雙抗）、賽諾菲的IL-4/IL-13雙抗等，均因嚴(yán)重免疫原性問題而被終止開發(fā)。

腫瘤領(lǐng)域，德國默克與GSK曾聯(lián)合開發(fā)PD-L1/TGF-β雙抗Bintrafusp Alfa，在后續(xù)4項臨床試驗中接連失敗而被終止開發(fā)。除PD-(L)1類雙抗外，PSMA/CD3雙抗也有多項失敗資產(chǎn)，Genmab就還曾與強(qiáng)生合作開發(fā)JNJ-8081（PSMA/CD3雙抗），因療效和安全性問題，I期臨床即宣告終止。安進(jìn)、羅氏等公司也不斷有雙抗管線因臨床失敗而被叫停。

在這些慘淡的失敗案例外，是藥企加速推進(jìn)臨床的凌厲之勢。就在1月6日，CDE官網(wǎng)顯示，華奧泰登記了一項評估HB0025聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC的III期臨床研究，這已經(jīng)是全球第5款邁入III期臨床的PD-L1/VEGF雙抗。恒瑞的全球首創(chuàng)抗PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白瑞拉芙普-α也于1月7日獲批上市，用于胃癌一線治療。

在冷熱交織的雙抗研發(fā)潮下，行業(yè)的爭議聲也始終存在。

一方面，許多企業(yè)只是機(jī)械地將兩個已知有效的靶點拼接在一起，并未在分子設(shè)計上實現(xiàn)真正的協(xié)同增效（Synergy），這種“盲目追隨”無法實現(xiàn)有效創(chuàng)新，也難以支撐起雙抗高昂的開發(fā)與商業(yè)化成本。

但另一方面，醫(yī)藥行業(yè)的進(jìn)步迭代本身是一個循序漸進(jìn)的過程，雙抗的開發(fā)難度遠(yuǎn)超單抗，不僅要解決復(fù)雜的分子構(gòu)型穩(wěn)定性、錯配率，還要面對雙靶點結(jié)合后的非線性PK/PD（藥代/藥效動力學(xué)）挑戰(zhàn)，任何微小的進(jìn)步疊加起來都可能實現(xiàn)質(zhì)的飛躍。

爭議之下，是雙抗競爭已逐步邁入深水區(qū)的現(xiàn)實。未來誰能設(shè)計出真正具有“空間限制性激活”或“多靶點協(xié)同觸發(fā)”機(jī)制的分子，誰能率先開拓傳統(tǒng)免疫治療攻克不了的領(lǐng)域，誰能實現(xiàn)更高表達(dá)量、更好穩(wěn)定性和更低生產(chǎn)成本，誰才能在雙抗競爭的夾縫中實現(xiàn)突圍。