炎癥性腸病（I nflammatory bowel disease，IBD）是一類(lèi)發(fā)生于腸道的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，主要包括克羅恩病（Crohn’s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）。近年來(lái)，IBD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升，已逐漸成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題。大量研究表明，腸道免疫穩(wěn)態(tài)的破壞及由此引發(fā)的持續(xù)性炎癥反應(yīng)是IBD發(fā)生與發(fā)展的核心特征。其中，CD4 ? T細(xì)胞亞群，尤其是Th1和Th17細(xì)胞， 被認(rèn)為在腸道炎癥的啟動(dòng)與維持過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)作用。基于上述認(rèn)識(shí)，靶向免疫細(xì)胞及其效應(yīng)分子（如腫瘤壞死因子 α ［ TNF-α］和白細(xì)胞介素23［IL-23］）的生物制劑已被廣泛應(yīng)用于IBD的臨床治療，并取得了一定療效。然而，IBD的發(fā)病機(jī)制高度復(fù)雜，單一靶點(diǎn)干預(yù)仍難以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期、穩(wěn)定的疾病緩解。

流行病學(xué)與遺傳學(xué)研究提示，遺傳易感性與多種環(huán)境因素的共同作用是 IBD發(fā)生發(fā)展的重要基礎(chǔ)。 為系統(tǒng)解析遺傳因素在IBD中的作用， 大量基于全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wide association study，GWAS）及外顯子測(cè)序 的遺傳學(xué)研究 已鑒定出超過(guò)240個(gè)與IBD相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP）位點(diǎn)。 其中，部分基因的功能已得到驗(yàn)證，例如固有免疫感受器NOD2和CARD9、自噬調(diào)控因子ATG16L1，以及抗炎細(xì)胞因子IL-10及其受體IL10RA等 ，其 SNP變異被證實(shí)可直接影響腸道免疫反應(yīng)和疾病易感性。然而，絕大多數(shù)IBD相關(guān)遺傳位點(diǎn)的功能尚不清楚，這些變異是否直接參與IBD的病理過(guò)程及其具體分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步系統(tǒng)研究。

2 026 年1月6日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所錢(qián)友存/楊濤團(tuán)隊(duì)在 Nature Immunology 上發(fā)表題為

The IL17REL gene encodes a decoy receptor of IL-17 family cytokines to control gut inflammation

IL-17家族由6種細(xì)胞因子（IL-17A–IL-17F）和5種受體（IL-17RA–IL-17RE）組成。 IL17REL 最初通過(guò)GWAS分析被鑒定為一個(gè)與IBD相關(guān)的易感基因，其預(yù)測(cè)編碼蛋白在結(jié)構(gòu)上與IL-17RE高度相似，但其是否具有實(shí)際的轉(zhuǎn)錄與翻譯產(chǎn)物長(zhǎng)期未被證實(shí)。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)IBD患者組織樣本進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)合RNA原位雜交和免疫組織化學(xué)等手段，首次證實(shí)IL17REL可在巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞中被誘導(dǎo)表達(dá)，并進(jìn)一步明確了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）在其誘導(dǎo)表達(dá)中的關(guān)鍵作用。

盡管 IL-17REL蛋白缺乏經(jīng)典信號(hào)肽序列，研究發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)ATP-P2 R X7-GSDMD依賴(lài)性通路釋放至胞外。胞外IL-17REL以濃度依賴(lài)的方式競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-17RA所識(shí)別的多種IL-17配體成員，包括IL-17A、IL-17C和IL-17F，從而顯著抑制IL-17信號(hào)下游炎癥因子基因（如 IL1B 、 IL6 、 CXCL1 和 CXCL2 ）的表達(dá)。此外，人源IL-17REL蛋白與小鼠來(lái)源的IL-17A、IL-17C及IL-17F之間表現(xiàn)出較強(qiáng)的交叉結(jié)合能力。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，人源IL-17REL基因敲入小鼠可顯 著緩解 TNBS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎病理表現(xiàn)。

鑒于前期遺傳學(xué)研究已發(fā)現(xiàn) IL17REL 存在兩個(gè)與IBD顯著相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）突變位點(diǎn)，研究人員進(jìn)一步通過(guò)功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這些突變的致病機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)表明，突變型IL-17REL蛋白顯著喪失了與IL-17A、IL-17C和IL-17F的結(jié)合能力，并失去了對(duì)IL-17信號(hào)通路的拮抗作用。在體內(nèi)模型中，攜帶突變型 IL17REL 基因的敲入小鼠（ h IL17REL G70R/L333P -KI ）完全喪失了野生型IL-17REL在TNBS誘導(dǎo)性結(jié)腸炎中的保護(hù)效應(yīng) 。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了 IL-17REL重組蛋白的治療潛力。結(jié)果顯示，系統(tǒng)性給藥野生型IL-17REL蛋白能夠顯著改善TNBS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎，而突變型IL-17REL蛋白則不具備治療效果。

研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事 IL-17家族細(xì)胞因子及其受體的研究，取得一系列研究成果（ Nat. Immunol. 2011; Nat. Med. 2012; Immunity 2014, 2015, 2019）。 本研究首次鑒定并系統(tǒng)闡明了 IL-17家族的誘餌受體IL-17REL，解析了其表達(dá)調(diào)控機(jī)制及免疫功能，并明確其功能性突變是IBD的重要遺傳致病因素之一。這一發(fā)現(xiàn)不僅為深入理解IBD的發(fā)病機(jī)制提供了新的理論框架，也為開(kāi)發(fā)靶向IL-17信號(hào)通路的創(chuàng)新治療策略提供了全新的潛在靶點(diǎn)。

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所錢(qián)友存研究員與楊濤副研究員（ 現(xiàn)任中國(guó)藥科大學(xué)教授 ）為該論文的共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士后李琦為論文第一作者。該研究工作得到了同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院劉占舉教授、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心宋昕陽(yáng)研究員等多位科研人員的寶貴支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02368-4

課題組招聘：楊濤博士， 2025年入選中國(guó)藥科大學(xué)“興藥領(lǐng)軍學(xué)者”計(jì)劃 ，任博士生導(dǎo)師 。 研究方向?yàn)槟c道黏膜免疫及宿主 -微生物互作機(jī)制 ，聚焦腸道上皮細(xì)胞和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞在腸炎、腸癌、感染以及衰老中的功能與作用。 以第一作者或通訊作者 （含共同） 在 Nature 、 Nature Immunology 、 Nature Communications 、 Cell Reports 等期刊發(fā)表多項(xiàng)成果，主持和參與多項(xiàng)國(guó)家及省部級(jí)科研項(xiàng)目。 實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期招收具有免疫學(xué)、微生物學(xué)、分子生物學(xué)或細(xì)胞生物學(xué)等相關(guān)專(zhuān)業(yè)背景或研究經(jīng)驗(yàn)的研究生/博士后。課題組氛圍積極開(kāi)放，鼓勵(lì)學(xué)術(shù)創(chuàng)新與自由探索，充分尊重并全力支持博士后的科研成長(zhǎng)與職業(yè)發(fā)展。我們誠(chéng)邀具有科研熱情和探索精神的青年學(xué)者加盟！

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