想象一下，有些孩子一出生就面臨著智力發(fā)育遲緩、社交溝通困難，還可能被癲癇困擾，這就是罕見的 Dup15q 綜合征帶來的挑戰(zhàn)。這種疾病源于染色體上一段基因的異常重復(fù)，會(huì)嚴(yán)重影響孩子的大腦發(fā)育，而且至今沒有能從根本上改善病情的治療方法。

大腦里有一種叫 GABA_A-α5 的受體，它就像大腦神經(jīng)信號(hào)的 “調(diào)節(jié)器”，負(fù)責(zé)維持神經(jīng)活動(dòng)的平衡。而 Dup15q 綜合征患者的大腦中，這種受體的數(shù)量和功能都出現(xiàn)了異常增多，打亂了神經(jīng)信號(hào)的正常傳遞，這可能正是導(dǎo)致各種癥狀的關(guān)鍵。

為了幫助這些孩子，科學(xué)家們一直在尋找解決方案。這場(chǎng)探索，不僅關(guān)乎解開 Dup15q 綜合征的發(fā)病謎題，更承載著為患者帶來有效治療的希望。

來自瑞士羅氏創(chuàng)新中心藥物研究與早期開發(fā)部Maria-Clemencia Hernandez及其研究團(tuán)隊(duì)做了一項(xiàng)專門研究，標(biāo)題為《RO4938581, a GABAA-α5 negative allosteric modulator rescued behavioral and EEG phenotypes of a mouse model of Dup15q syndrome》，相關(guān)成果于2026年1月5日發(fā)表在《Molecular Psychiatry》期刊上。本研究以 15q 重復(fù)綜合征（Dup15q）小鼠模型為對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其腦內(nèi) GABA_A-α5 受體過表達(dá)且 GABA 能突觸傳遞增強(qiáng)，伴隨認(rèn)知和社交行為異常及 EEG β 波活動(dòng)增加，而 GABA_A-α5 負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 RO4938581 可改善這些表型，表明 GABA_A-α5 受體可能是 Dup15q 綜合征的潛在治療靶點(diǎn)，為該疾病的精準(zhǔn)治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

• GABAα5 受體在 15q dup 小鼠腦內(nèi)過表達(dá)結(jié)果

研究首先通過 RT-qPCR 證實(shí)，15q dup 成年雄性小鼠海馬體中非印記 GABR 基因的表達(dá)水平比野生型（WT）小鼠高出約 1.5 倍。免疫熒光染色結(jié)果顯示，15q dup 小鼠腦切片和神經(jīng)元培養(yǎng)物中 GABA_A-α5 亞基的蛋白質(zhì)水平也顯著增加，比 WT 組織和細(xì)胞高出 50%。體外放射自顯影進(jìn)一步驗(yàn)證，15q dup 小鼠大腦（皮質(zhì)、海馬體和紋狀體）中含 GABAα5 亞基的受體密度升高，與 WT 小鼠相比，選擇性結(jié)合 GABA 受體復(fù)合物 α5 與 γ2 及 α5 與 γ3 亞基界面的 [3H] L-655,708 結(jié)合量增加約 1.5 倍。同時(shí)，數(shù)據(jù)表明 GABAα5 受體可能是 15q dup 小鼠腦中唯一表達(dá)增加的苯二氮?敏感 GABA 受體亞型，而含 α4γ2 和 α6γ2 亞基的 GABA 受體表達(dá)無明顯變化，[3H] 氟馬西尼結(jié)合僅呈增加趨勢(shì)。

• 15q dup小鼠海馬體GABA能突觸傳遞增強(qiáng)及RO4938581的作用結(jié)果

電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，15q dup 小鼠與 WT 小鼠的自發(fā)性興奮性突觸電流（sEPSCs）無差異，但 15q dup 小鼠 CA1 海馬神經(jīng)元的自發(fā)性抑制性突觸電流（sIPSC）頻率顯著高于 WT 小鼠，而 sIPSC 電流幅度未發(fā)生改變。這可能是由于 15q dup 小鼠 CA1 錐體神經(jīng)元上存在更多抑制性突觸，或投射到這些神經(jīng)元的中間神經(jīng)元興奮性增加。急性處理海馬切片時(shí)，RO4938581 對(duì) sIPSC 頻率或幅度無直接影響，但略微降低了 15q dup 神經(jīng)元的平均 sIPSC 面積，表明抑制性突觸電荷轉(zhuǎn)移減少，從而減弱了 15q dup 小鼠的抑制性張力。成對(duì)脈沖抑制（PPI）實(shí)驗(yàn)顯示，15q dup 小鼠 CA1 區(qū)域的 PPI 比 WT 同窩小鼠更明顯，應(yīng)用 RO4938581 后，兩種基因型小鼠的 PPI 比率均顯著增加，第二群峰電位幅度幾乎與第一群峰電位相同，說明 RO4938581 可通過提高 CA1 錐體神經(jīng)元的興奮性，使 15q dup 切片的反饋 / 前饋抑制正?；４送?，15q dup 小鼠與 WT 小鼠的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）無差異。

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• RO4938581改善15q dup小鼠異常認(rèn)知和社交行為結(jié)果

行為學(xué)分析證實(shí)，15q dup 小鼠存在認(rèn)知和社交行為異常，與 WT 小鼠相比，表現(xiàn)出探索減少、社交互動(dòng)呈增加趨勢(shì)、超聲發(fā)聲（USV）減少、對(duì)社交氣味偏好降低以及水迷宮反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)受損。慢性給予 15q dup 小鼠 10mg/kg 口服 RO4938581 后，部分異常行為得到改善。在 Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)中，15q dup 小鼠在視覺和隱藏平臺(tái)獲取階段的平臺(tái)位置學(xué)習(xí)和記憶正常，但當(dāng)隱藏平臺(tái)位置改變時(shí)（反轉(zhuǎn)階段），其逃避潛伏期延長(zhǎng)；而 RO4938581 給藥顯著縮短了 15q dup 小鼠在反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)階段的逃避潛伏期，尤其在第 2 天和第 3 天效果明顯，且不影響獲取和反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)后探針測(cè)試中在各象限的停留時(shí)間。在直接社交互動(dòng)測(cè)試中，RO4938581 慢性給藥使 15q dup 小鼠的異常社交互動(dòng)恢復(fù)正常。但藥物對(duì) 15q dup 小鼠的活動(dòng)減少無影響，對(duì)成年超聲發(fā)聲測(cè)試和嗅覺習(xí)慣化 / 去習(xí)慣化測(cè)試也無顯著表型或藥物治療效應(yīng)。行為實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，RO4938581 給藥后 60 分鐘的平均血漿濃度為 253±229.3ng/mL，對(duì)應(yīng)的受體占有率約為 40%-60%。

• RO4938581 部分正常化 15q dup 小鼠 EEG β 波活動(dòng)結(jié)果

EEG 功率譜分析顯示，15q dup 小鼠在清醒狀態(tài)下的 β 頻率范圍（約 20-30Hz）功率比 WT 小鼠增加約 50%，這與 Dup15q 綜合征患者的特征性 EEG 信號(hào)相似，也與 WT 小鼠急性給予苯二氮?類藥物（地西泮）后的 EEG 模式相近。急性給予 RO4938581（低劑量 3mg/kg 和高劑量 10mg/kg 平均值）后，15q dup 小鼠的 EEG 表型得到部分恢復(fù)，在 22.6-25.4Hz 頻率范圍內(nèi)功率顯著降低。其中低劑量 RO4938581（3mg/kg）在 20.1-26.9Hz 頻率范圍內(nèi)的功率降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最小降低幅度為 11.8%；而高劑量（10mg/kg）未達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是，RO4938581 對(duì) WT 小鼠的 β 波功率無明顯影響，這可能與樣本量有限或小鼠與人類的回路動(dòng)態(tài)和受體表達(dá)差異有關(guān)。

總結(jié)

本研究聚焦于罕見神經(jīng)發(fā)育障礙 Dup15q 綜合征，旨在探究 GABA_A-α5 受體基因拷貝數(shù)增加與疾病表型的關(guān)聯(lián)及靶向治療潛力。通過對(duì) 15q dup 小鼠模型的研究，證實(shí)其腦內(nèi) GABA_A-α5 受體表達(dá)顯著升高，海馬體 GABA 能突觸傳遞增強(qiáng)，同時(shí)表現(xiàn)出認(rèn)知靈活性不足、社交行為異常等行為學(xué)表型以及特征性的 EEG β 波活動(dòng)增加，這些表型與人類 Dup15q 綜合征癥狀相似。研究采用多種實(shí)驗(yàn)方法，包括體外放射自顯影、電生理學(xué)記錄、行為學(xué)實(shí)驗(yàn)和 EEG 檢測(cè)等，系統(tǒng)評(píng)估了 GABA_A-α5 負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 RO4938581 的治療效果。結(jié)果表明，RO4938581 可降低 15q dup 小鼠海馬體抑制性突觸電荷轉(zhuǎn)移，正?；浞答?/ 前饋抑制，改善異常的社交互動(dòng)和反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)能力，并部分恢復(fù) EEG β 波異常。盡管研究存在電生理學(xué)僅局限于海馬體、行為學(xué)實(shí)驗(yàn)僅評(píng)估一種藥物劑量等局限性，但仍明確了 GABA_A-α5 受體在 Dup15q 綜合征病理生理中的關(guān)鍵作用，為后續(xù)臨床開發(fā) GABA_A-α5 負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（如 basmisanil）治療該疾病奠定了重要基礎(chǔ)。

應(yīng)用價(jià)值

1. 研究建立的一系列實(shí)驗(yàn)方法和評(píng)估指標(biāo)，為后續(xù)相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙的機(jī)制研究和藥物篩選提供了可靠的技術(shù)參考，同時(shí)明確的 EEG β 波作為轉(zhuǎn)化生物標(biāo)志物，可用于量化疾病病理生理狀態(tài)和藥物治療效果，助力臨床實(shí)驗(yàn)的開展和療效評(píng)估。

2. Dup15q 綜合征目前缺乏疾病修飾治療方法，本研究發(fā)現(xiàn) GABA_A-α5 負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 RO4938581 可有效改善小鼠模型的多種病理表型，為該疾病的臨床治療提供了潛在藥物靶點(diǎn)和治療策略，后續(xù)基于 basmisanil 等藥物的臨床研究有望填補(bǔ)該疾病治療的空白，減輕患者及其家屬的負(fù)擔(dān)。

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03247-y

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