有機(jī)催化突破：張力雙環(huán)丁烷的不對稱活化實(shí)現(xiàn)高對映選擇性醚化

在化學(xué)合成與催化領(lǐng)域，對未官能化烴類進(jìn)行精確操控始終是一項(xiàng)根本性挑戰(zhàn)。其中，實(shí)現(xiàn)張力烷烴的立體分化尤為困難，因?yàn)榇呋瘎┍仨殔^(qū)分多種高放能的化學(xué)及立體選擇性張力釋放通道。尤其是結(jié)構(gòu)簡單的碳?xì)浠衔镫p環(huán)丁烷（BCBs），由于缺乏可協(xié)調(diào)的官能團(tuán)，其選擇性鍵活化和對映體控制長期受阻，副反應(yīng)頻發(fā)。

近日，馬克斯·普朗克煤炭研究所諾獎(jiǎng)得主Benjamin List教授課題組報(bào)道了一種有機(jī)催化不對稱氫烷氧基化反應(yīng)，成功利用醇類對雙環(huán)丁烷進(jìn)行活化，高效制備了對映選擇性高達(dá)98:2的叔環(huán)丙基甲基醚。該反應(yīng)通過手性限域亞氨基二磷酸（iIDP）催化劑與底物之間的手性識別實(shí)現(xiàn)立體控制，其關(guān)鍵在于催化劑中路易斯堿性結(jié)合位點(diǎn)與環(huán)丙基甲基陽離子中間體的極化C–H鍵之間的非共價(jià)相互作用。這項(xiàng)工作不僅利用張力釋放能量學(xué)活化雙環(huán)丁烷，更通過結(jié)構(gòu)限域?qū)崿F(xiàn)了精確的立體和區(qū)域控制。相關(guān)論文以“Catalytic asymmetric activation of bicyclobutanes”為題，發(fā)表在Nature Synthesis上。

研究團(tuán)隊(duì)首先回顧了張力釋放化學(xué)的發(fā)展（圖1），指出盡管[1.1.1]和[3.1.1]等復(fù)雜丙烷的活化已取得進(jìn)展，但簡單碳?xì)銪CBs的活化仍探索不足。他們提出利用iIDP類催化劑的手性限域環(huán)境，穩(wěn)定反應(yīng)中可能產(chǎn)生的環(huán)丙基甲基/雙環(huán)丁鎓陽離子中間體，從而控制立體化學(xué)。

圖1 | 張力釋放化學(xué)的進(jìn)展。 a. 張力烷烴的張力釋放活化及其計(jì)算得到的張力釋放能量3。b. 本研究的設(shè)計(jì)：不對稱有機(jī)催化碳?xì)潆p環(huán)丁烷活化。HX*，手性布朗斯特酸；Bn，芐基。

催化劑的設(shè)計(jì)與篩選是成功的關(guān)鍵（圖2）。研究比較了不同手性布朗斯特酸催化劑，發(fā)現(xiàn)空間位阻大的2,4,6-三戊基苯基取代的iIDP催化劑（2d）能提供最佳的對映選擇性（96.5:3.5 e.r.）和化學(xué)選擇性，有效抑制了副產(chǎn)物（如烯烴4）的生成。計(jì)算出的埋藏體積百分比顯示，催化劑口袋的狹窄程度（限域性）與對映控制能力密切相關(guān)，而iIDP 2d中的路易斯堿性P=O單元在手性識別中起著至關(guān)重要的作用，表明布朗斯特酸性、限域性和氧原子路易斯堿性之間的精細(xì)平衡是實(shí)現(xiàn)高反應(yīng)性和選擇性的核心。

圖2 | 催化劑在催化BCB活化中的酸性、限域性和手性口袋大小研究。 產(chǎn)率通過以CH?Br?為內(nèi)標(biāo)的1H NMR光譜測定。e.r.值通過氣相色譜分析測定（更多細(xì)節(jié)見補(bǔ)充信息第9節(jié)）。使用SambVca 2.1??計(jì)算并可視化了簡化底物的立體效應(yīng)圖。地圖從底物中心看向每個(gè)催化劑的活性位點(diǎn)。顏色表示沿z軸的深度；紅色區(qū)域更靠近底物，藍(lán)色區(qū)域則更遠(yuǎn)。BnOH，芐醇；?Pent，正戊基；Et，乙基；%VBur，埋藏體積。

在優(yōu)化條件（iIDP 2d, 正庚烷, -40 °C）下，研究人員探索了廣泛的底物范圍（圖3）。多種烷基鏈取代的BCBs與芐醇反應(yīng)，能以良好產(chǎn)率和高對映選擇性得到目標(biāo)醚類產(chǎn)物（3a-3d）。即使對于含氯烷基或芳基烷基鏈的底物，反應(yīng)也能良好耐受（3h-3j）。除了芐醇，伯醇（如甲醇、正丁醇）、烯丙醇、2-甲氧基乙醇等親核試劑也能高效參與反應(yīng)，通常保持優(yōu)異的對映選擇性（3k-3r）。該策略還可應(yīng)用于天然單萜類化合物（R)-(+)-香茅醇和（S)-(-)-香茅醇，以良好的產(chǎn)率和高非對映選擇性得到產(chǎn)物（3s, 3t）。此外，芐醚產(chǎn)物可經(jīng)簡單氫化高效轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的叔醇（5d, 5i），且對映純度不受影響。

圖3 | 催化不對稱BCB活化的底物范圍。 反應(yīng)在0.1 mmol規(guī)模進(jìn)行。報(bào)道的為色譜純化后的分離產(chǎn)率。e.r.值通過氣相色譜和高效液相色譜分析測定（更多細(xì)節(jié)見補(bǔ)充信息第9節(jié)）。X射線結(jié)構(gòu)原子顏色代碼：C，灰色；O，紅色；N，藍(lán)色。

為了闡明反應(yīng)機(jī)理，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算（圖4）。氘代實(shí)驗(yàn)表明質(zhì)子化過程具有位點(diǎn)偏好性。動(dòng)力學(xué)分析顯示氫烷氧基化與BCB的分解是平行而非連續(xù)過程。對照實(shí)驗(yàn)排除了烯烴副產(chǎn)物作為反應(yīng)中間體的可能性。更重要的是，使用環(huán)丙烷模型底物（6或7）僅得到低對映選擇性產(chǎn)物，這排除了游離環(huán)丙基甲基陽離子作為中間體的途徑，并將該體系與已知的通過手性高烯丙醇立體專一性生成此類陽離子的機(jī)制區(qū)分開來。密度泛函理論計(jì)算支持一個(gè)協(xié)同但異步的反應(yīng)機(jī)制：iIDP/醇復(fù)合物（B）比iIDP/底物復(fù)合物（C）更穩(wěn)定，反應(yīng)經(jīng)由質(zhì)子化BCB隨后形成C–O鍵的過渡態(tài)進(jìn)行。計(jì)算得到的（R）型和（S）型過渡態(tài)之間的能量差（2.4 kcal mol?1）與實(shí)驗(yàn)觀測到的高對映選擇性相符。非共價(jià)相互作用分析進(jìn)一步揭示，在優(yōu)勢的（R）-TS2中，iIDP催化劑的P=O單元與環(huán)丙基甲基陽離子的甲基C–H鍵之間，以及催化劑與環(huán)丙基質(zhì)子化氫之間，存在明確的空間取向氫鍵作用，而在iIDP催化或不利的（S）-TS2中，這些相互作用較弱或僅為非定向分散作用，這合理解釋了iIDP 2d能實(shí)現(xiàn)優(yōu)異對映選擇性的原因。

圖4 | 機(jī)理研究。 a. BCB 1c 與氘代芐醇的反應(yīng)。b. 使用1d作底物、甲醇作親核試劑，通過1H NMR光譜監(jiān)測的反應(yīng)進(jìn)程圖。c. 與BCB 1c的氫烷氧基化以及相應(yīng)醇和酯的醚化反應(yīng)。d. 合理的催化循環(huán)及反應(yīng)機(jī)理的密度泛函理論研究。e. (R)-TS2、(S)-TS2、(R)-TS3 和 (S)-TS3 之間的IGMH圖比較。綠色等值面代表分散相互作用；藍(lán)色等值面代表氫鍵相互作用。PTSA，對甲苯磺酸；MeCy，甲基環(huán)己烷；TS，過渡態(tài)。

綜上所述，該研究通過巧妙結(jié)合布朗斯特酸性、路易斯堿性和空間限域效應(yīng)，首次實(shí)現(xiàn)了簡單碳?xì)潆p環(huán)丁烷與醇的高對映選擇性氫烷氧基化反應(yīng)，無需傳統(tǒng)導(dǎo)向基團(tuán)或金屬催化劑參與。這項(xiàng)工作展示了如何利用分子張力和限域催化劑設(shè)計(jì)的協(xié)同作用，在碳?xì)洵h(huán)體系的張力釋放過程中實(shí)現(xiàn)精確的立體控制，為惰性烴類的不對稱官能化提供了新的思路和強(qiáng)大的催化平臺。