編者按：近年來，針對PD-1與CTLA-4等免疫檢查點的免疫療法已經(jīng)改寫了癌癥治療的格局。與此同時，針對LAG-3等新興檢查點的療法探索也在加速，科學(xué)家們正在開發(fā)相應(yīng)的抗體以及靶向小分子抑制劑，從而為更廣泛的癌癥患者帶來生存希望。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進癌癥等疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

作為腫瘤治療的重要策略，免疫檢查點阻斷療法已在多種癌癥類型中展現(xiàn)出臨床獲益，幫助患者改善生存狀態(tài)。當(dāng)下，科學(xué)家在積極探索不同的免疫檢查點靶點，以期幫助更廣泛的患者群體。其中，淋巴細(xì)胞活化基因-3（LAG-3）因其在免疫抑制中的關(guān)鍵作用，成為極具前景的治療靶點。

LAG-3是一種細(xì)胞表面抑制性受體。作為免疫檢查點蛋白，LAG-3主要在抗原刺激后的CD4?和CD8? T細(xì)胞上誘導(dǎo)表達，且表達水平越高，其免疫抑制力也越強。在病毒和細(xì)菌等抗原的長期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受體會在這些T細(xì)胞表面持久表達，導(dǎo)致這些細(xì)胞的耗竭。

圖片來源：123RF

LAG-3在多種實體瘤的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中高表達，如結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌和胰腺癌。臨床前研究顯示，抑制LAG-3可能恢復(fù)耗竭T細(xì)胞的效應(yīng)功能，并可能促進抗腫瘤反應(yīng)。并且相較于單獨阻斷，同時阻斷LAG-3與PD-1等其他免疫檢查點可以在多種癌癥模型中獲得更強的抗腫瘤反應(yīng)。例如在一項臨床試驗中，抗LAG-3與抗PD-1單克隆抗體聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，其中位無進展生存期達到10.2個月，顯著優(yōu)于單用抗PD-1療法的4.6個月。

美國FDA于2022年批準(zhǔn)了抗LAG-3抗體藥物relatlimab與抗PD-1抗體Opdivo（nivolumab）組成的聯(lián)合療法Opdualag上市，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。Relatlimab也成為FDA批準(zhǔn)的首款抗LAG-3抗體。

目前，LAG-3靶向療法仍主要依賴單克隆抗體這類大分子藥物。與此同時，科學(xué)家們也在探索小分子LAG-3抑制劑的可能性。相對來說，小分子藥物具有口服生物利用度高、腫瘤組織滲透性更好、藥代動力學(xué)易于優(yōu)化、給藥方案靈活等潛在優(yōu)勢。

圖片來源：123RF

在一項近期研究中，研究團隊篩選出一種可與LAG-3蛋白直接結(jié)合的新型候選小分子。分析顯示，該分子能有效阻斷LAG-3與其配體MHC-II的相互作用，有著很強的LAG-3抑制活性。

在癌細(xì)胞實驗中，該分子可顯著提升干擾素-γ的分泌水平，并增強免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。此外，初步的藥代動力學(xué)與安全性評估展現(xiàn)出良好的開發(fā)潛力和安全性。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

如今，靶向LAG-3的療法發(fā)展正邁向一個更多元的新階段。抗體聯(lián)合療法的獲批驗證了靶向LAG-3的臨床價值，而小分子抑制劑的探索則為該領(lǐng)域注入了新的動能。期待隨著更多后續(xù)研究的推進，更多LAG-3相關(guān)療法將為癌癥患者帶來新的治療選擇。

題圖來源：123RF

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺。如有開設(shè)白名單需求，請在“學(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。