撰文 |咸姐

激素受體陽性（HR+）乳腺癌約占所有乳腺癌病例的75%，其治療主要依賴于以他莫昔芬（TMX）為代表的內分泌療法。然而，患者常因原發(fā)性或獲得性耐藥導致治療失敗，腫瘤在長期內分泌抑制后仍可能進展。近年研究發(fā)現(xiàn)，周期性僅飲水禁食或模擬禁食飲食（FMD，一種低熱量、低蛋白、低糖的純素飲食方案，能夠在不造成營養(yǎng)不良的前提下模擬禁食的代謝效應）不僅能增強多種腫瘤類型（包括乳腺癌、黑色素瘤、結直腸癌等）對化療的敏感性，還能顯著延緩HR+乳腺癌內分泌治療的耐藥發(fā)生【1,2】。然而，禁食與內分泌治療協(xié)同增效的具體分子機制尚未闡明。此外，盡管飲食干預在理論上具有改善治療效果的潛力，但長期聯(lián)合飲食管理與數(shù)年持續(xù)藥物治療的臨床實踐存在顯著差距，患者依從性面臨巨大挑戰(zhàn)。因此，闡明禁食增效的分子機制，并尋找能夠模擬其益處、可替代嚴格飲食干預的藥物策略，具有重要的臨床轉化價值。

近日，來自荷蘭癌癥研究院的Wilbert Zwart團隊在Nature上在線發(fā)表題為Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation的文章，探究了禁食增強TMX療法（最常用內分泌療法）療效背后的生物學機制，旨在尋找能夠在HR+乳腺癌患者身上模擬禁食或FMD有益作用的治療策略，以期最終能夠取代實際的禁食或FMD干預，從而為開發(fā)新型輔助治療策略提供科學依據(jù)。

本文研究人員首先通過在移植了HR+乳腺癌細胞系MCF7的小鼠中進行體內實驗，證實了周期性禁食與TMX聯(lián)合應用能產生協(xié)同抗腫瘤效應。為系統(tǒng)揭示禁食對腫瘤細胞生物學的影響，他們對收集的腫瘤樣本進行了多組學分析，包括轉錄組、蛋白質組、免疫組化以及針對活躍的增強子/啟動子標記H3K27ac和多種轉錄因子的染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）分析。

研究發(fā)現(xiàn)，與單獨使用TMX或禁食的腫瘤相比，TMX聯(lián)合禁食處理組的腫瘤表現(xiàn)出深刻的表觀基因組重編程，禁食導致TMX治療的腫瘤中大量的H3K27ac位點信號發(fā)生變化。通過對這些受禁食影響的H3K27ac位點與公共ChIP-seq數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進行交叉分析發(fā)現(xiàn)，信號下降的位點富集了AP-1轉錄因子家族成員的結合，這些因子已知能促進乳腺癌生長；而信號增加的位點則富集了雌激素受體α（ERα），并表現(xiàn)出對糖皮質激素受體（GR）、孕激素受體（PR）和雄激素受體（AR）等其他類固醇激素受體（SHR）的強預測結合。這些SHR在ERα陽性乳腺癌中被認為是腫瘤抑制因子，而禁食如何影響其功能此前未知。

為了探討這些SHR在禁食誘導的抗腫瘤效應中的作用，研究人員隨后進行了免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)禁食（無論單獨還是聯(lián)合TMX）能顯著增強GR的核定位（這是其活化的典型標志），但對ERα和PR的表達量與定位無顯著影響。同時，實驗結果顯示，禁食顯著增強了GR和PR在染色質上的結合，禁食新增的H3K27ac增強子區(qū)域被GR和PR占據(jù)，而AP-1因子則未結合；而在那些活性下降的AP-1位點，AP-1的結合本身并未改變，但增強子功能喪失。這表明禁食在不影響AP-1結合的情況下，將其占據(jù)的位點從活躍表觀狀態(tài)切換為抑制狀態(tài)。由于GR和PR的活化依賴于其配體，研究人員進一步檢測了小鼠和臨床患者（包含在兩項臨床試驗中，接受了FMD）的激素水平。結果表明，禁食或FMD能顯著提高小鼠循環(huán)中的皮質酮/孕酮以及患者血液中的皮質醇/孕酮水平。這種激素水平的升高可能驅動了腫瘤內GR和PR的激活。值得注意的是，重新補充禁食所降低的代謝因子（如胰島素、IGF-1、瘦素）會抵消禁食帶來的激素水平升高和腫瘤生長抑制效應。

進一步地，研究人員進行了RNA測序分析，發(fā)現(xiàn)在TMX聯(lián)合禁食處理的MCF7異種移植瘤中，與細胞增殖相關的通路（如MYC和E2F靶標）受到顯著抑制，這與觀察到的腫瘤消退相符，同時營養(yǎng)傳感器mTOR的活性也降低，這些結果得到了蛋白質組學分析的驗證。此外，研究人員應用了一個泛癌GR活性基因特征集進行分析，證實TMX聯(lián)合禁食顯著提升了腫瘤中的GR轉錄活性（而單獨TMX處理則降低了該活性）。值得注意的是，GR激活的關鍵抗腫瘤效應因子ZBTB16是上調最顯著的GR特征基因之一，ChIP-seq數(shù)據(jù)則顯示，禁食后GR和PR在ZBTB16基因位點的結合顯著增加，并伴有活躍的增強子-啟動子標記H3K27ac的富集。同樣的，在臨床樣本中的驗證也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD后，患者腫瘤中的GR轉錄活性同樣顯著增強，且GR活性與腫瘤增殖相關的標志性基因集（如E2F靶標和G2M檢查點）呈顯著負相關，PR的轉錄活性在患者樣本中也相應增加。這些結果表明，禁食選擇性地激活了GR和PR控制下的轉錄程序，這兩種轉錄程序在HR+乳腺癌中具有腫瘤抑制功能。

最后，通過構建GR基因敲除的MCF7細胞及其小鼠異種移植瘤模型，研究人員發(fā)現(xiàn)敲除GR后，禁食與TMX聯(lián)用所產生的協(xié)同抗腫瘤效應完全消失，證實了GR是禁食增效的關鍵介質。基于此，他們假設使用糖皮質激素藥物可模擬禁食的益處。實驗表明，在MCF7、T47D異種移植瘤以及HR+患者來源異種移植瘤模型中，地塞米松（一種GR激動劑）與TMX聯(lián)用，能精確模擬并重現(xiàn)“禁食+TMX”方案的強大抗腫瘤活性，且停藥后仍能延遲腫瘤再生長，同時地塞米松還減輕了TMX引起的子宮增生副作用。在免疫健全的小鼠乳腺癌模型中，地塞米松聯(lián)合TMX同樣能顯著抑制腫瘤生長并延長生存期，且未引起免疫系統(tǒng)的劇烈失衡，僅在部分髓系細胞中觀察到PD-L1表達下調（這可能有利于抗腫瘤免疫）。此外，地塞米松也部分重現(xiàn)了禁食對某些循環(huán)因子（如降低IGF1）的影響。這些結果表明，GR的激活是禁食增強內分泌治療療效的核心機制，而外源性給予GR激動劑（如地塞米松）能夠在多種臨床前模型中很好地模擬禁食的增效作用，且不會引發(fā)嚴重的免疫抑制，這為將糖皮質激素作為替代禁食的輔助治療策略提供了堅實的實驗依據(jù)。

綜上所述，本研究證明禁食通過提高體內皮質醇（或皮質酮）和孕酮的水平，選擇性地激活了GR和PR的遺傳調控程序，從而提升了乳腺癌內分泌治療的效果（圖1）。研究結果確立了GR激動劑（如地塞米松）作為一種在HR+乳腺癌的治療中能夠模擬禁食有益效應、增強內分泌治療療效的治療策略，從而將糖皮質激素的給藥定位為一種新型治療手段，成功用臨床上已獲批準且安全的治療藥物替代了飲食限制的必要性。

圖1

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09869-0

制版人： 十一

參考文獻

1. Burstein, H. J. Systemic therapy for estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer.N. Engl. J. Med.383, 2557–2570 (2020).

2. Caffa, I. et al. Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression.Nature583, 620–624 (2020).

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