免疫球蛋白，也稱為抗體，是 體液 免疫反應的 核心 組成部分。人體中 免疫球蛋白可分為 五類 ： IgM 、 IgD 、 IgG 、 IgE 和 IgA 。在先前的研究中，北京大學肖俊宇研究組對 IgM 、 IgA 和 IgE 的分子機制進行了深入研究，闡明了它們的組裝機制 及其 與受體或病原體蛋白 的 相互作用機制，為理解 這些抗體 的功能提供了新的視角【1-6】。

IgG 是人類血清中含量最 高 的抗體， 其 Fc 區(qū)域 能夠 與多種效應分子相互作用，包括 FcγR 、 C1q 、 FcRn 和 TRIM21 ，從而介導 吞噬 作用 、細胞毒性、轉(zhuǎn)胞吞作用、延長抗體半衰期 ， 以及通過蛋白酶體 清除被抗體 包被的病原體 等 多種 功能【7】。 深入 理解 IgG - Fc 與這些效應分子的作用機制，為治療性抗體的設計與優(yōu)化提供了重要依據(jù)【8】。

FcRL5 （也稱 FcRH5 或 IRTA2 ）屬于 Fc 受體樣家族 （ Fc receptor-like family ），與經(jīng)典 FcγR 具有結(jié)構同源性【9】。 FcRL5 是該家族中最大的成員，包含 9 個 Ig 樣結(jié)構域（ D1–D9 ）、跨膜區(qū)以及同時具備活化與抑制基序的胞內(nèi)結(jié)構 。 FcRL5 僅在 B 細胞上表達， 在初始 B 細胞、記憶 B 細胞和漿細胞中最為豐富， 并 作為 BCR 的 共受體對 B 細胞 功能 發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用【10-12】。 此外 ， FcRL5 在多種 B 細胞惡性腫瘤中高表達， 目前有多種以 FcRL5 為靶點 的 多發(fā)性骨髓瘤 治療 策略正在研發(fā)中【13-15】。 FcRL5 被認為 可以 通過其前三個 Ig 樣結(jié)構域（ D1–D3 ） 結(jié)合熱聚集的 IgG【16】，但其 在生理條件下 是否是真正的 IgG 受體 ，以 及其 識別 IgG 的 具體 分子機制仍不清楚。

202 6 年 1 月 2 日 ，肖俊宇研究 組在 Science Advances 期刊發(fā)表題為

Human FcRL5 is an Fc receptor that simultaneously engages two IgGs

鑒于 之前報道 FcRL5 能 結(jié)合熱聚集的 IgG ，研究團隊首先考慮 熱聚集的 IgG 是否反映 了 IgG 多聚體。 已知 IgG 在結(jié)合 高密度 膜抗原 后可 發(fā)生天然六聚體化，這一過程對補體依賴的細胞毒性 （ complement-dependent cytotoxicity, CDC ） 至關重要 。 之前 ， 肖俊宇研究組 從非洲爪蟾中的 IgX 抗體得到了啟發(fā)，開發(fā)了一種適用于構建人源 IgM 和 IgG 六聚體的策略【17】。 基于 這一 思路 ， 研究團隊制備了 IgG1-Fc 六聚體并開展 pull-down 實驗。結(jié)果顯示， FcRL5 對 六聚體化的 IgG1-Fc 具有顯著結(jié)合能力，而對 單體形式的 結(jié)合 則并不明顯 。相比之下，經(jīng)典 FcγR （如 FcγRIIA 、 FcγRIIB 和 FcγRIIIA ）在相同條件下均能有效結(jié)合 IgG1-Fc 單體 ，體現(xiàn)出兩類受體在識別機制上的 本質(zhì) 差異 。 進一步實驗表明， 小鼠 FcRL5 不與 小鼠 IgG-Fc 六聚體 結(jié)合 ，因此不應被視為人源 FcRL5 的 功能 對應物。

圖 1. FcRL 5–IgG-Fc 和經(jīng)典 Fc γ R –IgG-Fc 的結(jié)合模式比較

隨后，研究團隊利用冷凍電鏡解析了 FcRL5 和 IgG1-Fc 復合物的結(jié)構（圖1A）。結(jié)果顯示， FcRL5 的 D1–D3 結(jié)構域同時與兩個 Fc 分子發(fā)生作用 ： D1–D2 結(jié)構域結(jié)合第一個 Fc 分子，而 D3 結(jié)構域結(jié)合第二個 Fc 分子。 也就是說 ，只有當兩個 Fc 分子 在空間上足夠接近 時才能 與 FcRL5 形成穩(wěn)定而 高親和力 的結(jié)合。這 一 “1:2” 雙配體識別模式與經(jīng)典 FcγR 的 “1:1” 識別模式截然不同 ， 體現(xiàn)出 FcRL5 獨特的受體特性（圖1）。

圖 2 . FcRL 5 “感知”免疫復合物中 IgG 的密度

研究團隊進一步推測，在由多抗原和多抗體構成的免疫復合物（ immune complexes, ICs ）中，一些 IgG-Fc 同樣會因空間接近而滿足 FcRL5 的識別需求。 為此 ，研究者構建了三種 IgG 免疫復合物（圖2A）， 并 根據(jù)抗原表位數(shù)量與分子量的比值， 推斷 免疫復合物中 IgG 的密度排序 為 ： Spike-IC1 < Spike-IC2 < BSA-IC 。 經(jīng)檢測， 三種免疫復合物與細胞表面 FcRL5 的結(jié)合強度與 IgG 密度呈明顯正相關 ， 即 Spike-IC1 結(jié)合最弱， Spike-IC2 顯著增強，而 BSA-IC 顯示最強信號（圖2B）。相比之下，經(jīng)典 受體 FcγRIIA 則能與 所有多價 IgG 復合物 強力結(jié)合 。這些結(jié)果說明，經(jīng)典 FcγR 與 多價 IgG 復合物 的結(jié)合僅取決于單價親和力和 IgG 分子的數(shù)量， 而 FcRL5 的結(jié)合還受到 IgG-Fc 的 局部 密度 與 空間 排列 的影響。正是這種獨特的結(jié)合模式賦予了 FcRL5 “ 感知 ” 免疫復合物中 IgG 密度的能力。進一步 實驗顯示 ， FcRL5 與 不同 IgG 亞類所構成的免疫復合物 均能 結(jié)合 。 此外， 共聚焦 分析表明 FcRL5 能介導 IgG 免疫復合物的內(nèi)化 ， 并將其 運送 至溶酶體。

總結(jié)而言 ，這項研究明確定義了人源FcRL5是一個真正的IgG-Fc受體，揭示了一種依賴“親合力”的獨特識別模式。這一機制不僅拓展了我們對 B 細胞信號調(diào)控的理解，也為治療性 IgG 抗體的設計與優(yōu)化提供了新的思路與方向。

北京大學前沿交叉學科研究院 2020 級博士研究生陳詩婳（ PTN 項目）、北京大學生命科學 學院 2023 級博士研究生李姝涵和已畢業(yè)博士張志瑩 （ PTN 項目） 為該論文的共同第一作者。肖俊宇教授（基因功能研究與操控全國重點實驗室、北京大學生命科學學院 /BIOPIC 、北大清華生命科學聯(lián)合中心）為該論文的通訊作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb8865

制版人： 十一

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