代謝重編程是干細(xì)胞分化和功能成熟的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在糖尿病細(xì)胞治療領(lǐng)域，如何獲得功能成熟、能精準(zhǔn)響應(yīng)葡萄糖刺激并分泌胰島素的人干細(xì)胞來源β細(xì)胞（SC-β細(xì)胞），是當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)。盡管現(xiàn)有分化方案已能產(chǎn)生胰島 β 樣細(xì)胞，但其葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS）能力仍遠(yuǎn)遜于原生胰島 β 細(xì)胞。先前研究發(fā)現(xiàn)上游糖酵解步驟存在瓶頸，但具體代謝缺陷機(jī)制及其對(duì)功能成熟的影響尚不明確。

2025 年 12 月 23 日， 廣州醫(yī)科大學(xué) / 廣州國家實(shí)驗(yàn)室徐濤院士 /劉會(huì)生研究員 /李總紅副研究員 /林浩鵬教授 聯(lián)合 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院郭艷英教授團(tuán)隊(duì) 在 Nature Communications 雜志上發(fā)表了題為

Restoration of PKM1 improves functional maturation of human stem-cell derived-β cell by regulating PEP metabolism

代謝缺陷定位：PEP在SC-β細(xì)胞中異常積累

作者首先通過對(duì) SC- 胰島（ SC-islets ）進(jìn)行葡萄糖示蹤 代謝組 學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)與小鼠胰島相比， SC- 胰島在基礎(chǔ)（低糖）狀態(tài)下，糖 酵 通路下游代謝物 PEP 和丙酮酸的水平顯著升高，而 ATP 生成減少。這提示葡萄糖代謝的紊亂起源于PEP下游的代謝失調(diào)。

PEP積累導(dǎo)致功能“預(yù)激活”并阻礙轉(zhuǎn)錄成熟

進(jìn)一步的細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)表明， SC-β 細(xì)胞對(duì) PEP 上游代謝物的刺激反應(yīng)微弱，提示存在 PEP 下游的代謝阻塞。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)SC-β細(xì)胞在基礎(chǔ)狀態(tài)下就表現(xiàn)出異常升高的基礎(chǔ)胞吐活性和鈣內(nèi)流，導(dǎo)致其對(duì)后續(xù)葡萄糖或代謝物刺激的動(dòng)態(tài)響應(yīng)范圍變窄，處于一種“預(yù)激活”狀態(tài)。

通過單細(xì)胞 轉(zhuǎn)錄組 測(cè)序分析，研究人員發(fā)現(xiàn)外源性 PEP 處理會(huì)下調(diào) SC-β 細(xì)胞中與胰島素分泌、 TCA 循環(huán)和氧化磷酸化（ OXPHOS ）相關(guān)的關(guān)鍵基因表達(dá)，同時(shí)上調(diào)與神經(jīng)元系統(tǒng)（不成熟特征）相關(guān)的鈣信號(hào)通路基因。這表明 PEP 的積累不僅直接干擾電生理響應(yīng)，還通過重塑轉(zhuǎn)錄程序阻礙細(xì)胞向成熟表型分化。

根源探明：SC-β細(xì)胞中PKM1表達(dá)嚴(yán)重缺失

通過對(duì)糖酵解酶的分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) SC-β 細(xì)胞中負(fù)責(zé)將 PEP 轉(zhuǎn)化為丙酮酸的關(guān)鍵酶 ——PKM1 的基因和蛋白 表達(dá)水 平極低（相對(duì)于小鼠或人類原生胰島），而 PKM2 的表達(dá)相對(duì)較高。相應(yīng)的， SC- 胰島中的丙酮酸激酶（ PK ）總活性也顯著降低。這表明， PKM1 的缺失是導(dǎo)致 PEP 代謝受阻、進(jìn)而積累的根本原因。

功能恢復(fù)：恢復(fù)PKM1表達(dá)可逆轉(zhuǎn)缺陷并促進(jìn)成熟

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)在 SC-β 細(xì)胞中過表達(dá)了 PKM1 。結(jié)果顯示：

1 、代謝水平： PKM1 過表達(dá)有效降低了基礎(chǔ) PEP 和丙酮酸水平，恢復(fù)了其葡萄糖刺激下的動(dòng)態(tài)變化。 2 、轉(zhuǎn)錄水平：單細(xì)胞測(cè)序分析表明， PKM1 過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了 PEP 誘導(dǎo)的不利轉(zhuǎn)錄程序，上調(diào)了 β 細(xì)胞身份基因、胰島素分泌相關(guān)基因以及 TCA 循環(huán) /OXPHOS 通路基因。 3 、功能水平： PKM1 過表達(dá)的 SC-β 細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的葡萄糖刺激鈣響應(yīng)、耗氧率、胞吐和胰島素分泌能力。這種改善主要是通過降低異常升高的基礎(chǔ)胰島素分泌，從而擴(kuò)大葡萄糖刺激下的分泌倍數(shù)來實(shí)現(xiàn)的。

該研究構(gòu)建了一個(gè)清晰的機(jī)制模型：在SC-β細(xì)胞中，PKM1的缺失→導(dǎo)致PEP代謝障礙并積累→通過殘留的PKM2活性在KATP通道附近產(chǎn)生局部ATP，引起基礎(chǔ)鈣內(nèi)流和胞吐增加（“預(yù)激活”）→異常的鈣信號(hào)和代謝狀態(tài)抑制了TCA/OXPHOS等成熟相關(guān)基因程序，同時(shí)誘導(dǎo)不成熟基因特征→最終導(dǎo)致GSIS功能響應(yīng)范圍變窄和成熟受阻。而恢復(fù) PKM1 可打破這一惡性循環(huán)，通過糾正 PEP 代謝和轉(zhuǎn)錄重編程，促進(jìn) SC-β 細(xì)胞的功能成熟。

這項(xiàng)研究不僅首次明確了PEP積累作為SC-β細(xì)胞功能成熟關(guān)鍵檢查點(diǎn)的地位，還鑒定出PKM1是調(diào)控這一過程的核心分子。這為優(yōu)化干細(xì)胞定向分化為功能成熟的 β 細(xì)胞提供了全新的代謝編程靶點(diǎn)，對(duì)推動(dòng)基于干細(xì)胞的糖尿病細(xì)胞替代治療具有重要理論指導(dǎo)意義。

廣州醫(yī)科大學(xué) / 廣州國家實(shí)驗(yàn)室徐濤院士 / 劉會(huì)生研究員 / 李總紅副研究員 、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院郭艷英教授 為該論文的共同通訊作者， 廣州醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院林浩鵬教授 為論文 第一作者 ， 其它 作者參與 本 論文工作 并提供重要幫助和支持 。

招聘：

林浩鵬課題組 （廣州醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院）長期致力于新型工程化人胰島類器官的構(gòu)建和糖尿病細(xì)胞治療轉(zhuǎn)化研究，以及高通量單細(xì)胞質(zhì)譜技術(shù)開發(fā)。課題組負(fù)責(zé)人林浩鵬 教授 在干細(xì)胞衍生胰島類器官功能成熟研究方面取得系列成果，發(fā)表于 Nature Communications, Cell Reports, Diabetes 等國際知名期刊 ， 主持國家自然科學(xué)青年基金 ， 以骨干成員參與廣州國家實(shí)驗(yàn)室 專項(xiàng)等 項(xiàng)目。為持續(xù)推進(jìn)相關(guān)領(lǐng)域的前沿研究，團(tuán)隊(duì)現(xiàn)誠聘博士后研究人員，具體信息如下：

1. 年齡要求 ： 35 周歲以下，獲得博士學(xué)位不超過 3 年。

2. 科研經(jīng)歷 : 具 備以第一作者身份發(fā)表學(xué)術(shù)論文的經(jīng)歷 。

3. 專業(yè)背景 : 優(yōu)先 考慮 干細(xì)胞分化或 工科方向，尤其是具有編程能力、人工智能方向或質(zhì)譜技術(shù)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的候選人。

4. 語言能力 : 具備較強(qiáng)的英文閱讀與科研寫作能力。

研究方向 :

單細(xì)胞質(zhì)譜與空間質(zhì)譜 技術(shù)開發(fā)。

新型 工程化類 器官的構(gòu)建與細(xì)胞治療的轉(zhuǎn)化研究。

博士后聘期為 2 年或 3 年，學(xué)校提供年薪 33 萬元及以上的綜合待遇。

對(duì)考核優(yōu)秀者，年薪最高可達(dá) 48 萬元。

出站后留在廣州市工作者，可申請(qǐng)廣州市 30 萬元以上的安家補(bǔ)貼，并可疊加各類人才引進(jìn)安家支持政策。

簡歷投遞（ 有意者請(qǐng)將個(gè)人簡歷等材料發(fā)至 ）：

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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67635-2

制版人： 十一

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