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長(zhǎng)期數(shù)據(jù)表明，新批準(zhǔn)的療法能夠改變一種罕見遺傳性ALS的病程，并在部分患者中實(shí)現(xiàn)持續(xù)改善。

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）幾十年來一直走著一條嚴(yán)峻而可預(yù)測(cè)的道路。肌肉無力加重，運(yùn)動(dòng)變得更加困難，呼吸和吞咽等重要功能最終會(huì)衰竭。治療主要集中在減緩不可避免的進(jìn)程上。

新的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)表明，這個(gè)病程可能不再是固定的，至少對(duì)一小部分患者來說是這樣。

病程的變化，而不是治愈

研究人員報(bào)告，托非塞恩（tofersen）是一種在2023年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物，專門針對(duì)一種罕見的遺傳性ALS，能夠減緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期，并在大約四分之一的患者中穩(wěn)定甚至改善力量和功能 [1].

這些發(fā)現(xiàn)于12月22日發(fā)表在《JAMA Neurology》上，基于長(zhǎng)達(dá)五年的隨訪數(shù)據(jù) [2].

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家、該研究的首席作者蒂莫西·M·米勒（Timothy M Miller）博士表示：“在這種類型的ALS中，停止疾病進(jìn)展并在三到五年內(nèi)取得改善是前所未有的。這些結(jié)果提供了希望，我們可以改變這種毀滅性疾病的病程�！�

托非塞恩針對(duì)的是由SOD1基因突變引起的ALS，這種突變大約占所有ALS病例的2%。雖然這使得該藥物只適用于一小部分患者，但其影響卻是巨大的。與SOD1相關(guān)的ALS患者通常在癥狀出現(xiàn)后僅能生存兩到三年。

小群體，大影響

對(duì)于一種針對(duì)少數(shù)ALS患者的療法，tofersen卻成為了大新聞。它驗(yàn)證了一種神經(jīng)退行性疾病多年所需的精準(zhǔn)治療策略：早期打擊致病生物學(xué)，確認(rèn)靶點(diǎn)的參與，并追蹤一個(gè)真正像指南針而非風(fēng)向標(biāo)的生物標(biāo)志物。

而這個(gè)故事不僅僅是關(guān)于治療。一個(gè)無癥狀的試驗(yàn)正在測(cè)試tofersen是否能延緩或預(yù)防尚未發(fā)展為ALS的突變攜帶者的疾病。預(yù)防，而不是治療。這是最純粹的長(zhǎng)壽思維：在系統(tǒng)不可逆轉(zhuǎn)衰退之前，提前介入。

反義鏈與已知靶點(diǎn)的結(jié)合

Tofersen通過阻止產(chǎn)生有缺陷的SOD1蛋白，從而損害運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元來發(fā)揮作用。早期的試驗(yàn)結(jié)果顯示，tofersen減少了神經(jīng)損傷的標(biāo)志物，從而加速了FDA的批準(zhǔn)。新的分析關(guān)注的是患者長(zhǎng)期服用該藥物后的效果。

在大約三年的持續(xù)治療中，約四分之一的參與者的握力和呼吸能力得到了穩(wěn)定或改善。在整個(gè)群體中，疾病進(jìn)展顯著慢于醫(yī)生對(duì)未治療ALS的預(yù)期。

現(xiàn)實(shí)生活中的表現(xiàn)

對(duì)于Rickey Malloy來說，這種變化非常明顯。在經(jīng)歷了一年多的醫(yī)療不確定性后，他在41歲時(shí)被診斷為SOD1-ALS，隨后不久就開始使用tofersen。

“我已經(jīng)服用這種藥物兩年了，我感覺很好，”馬洛伊說�！拔业耐炔考∪獐d攣和抽筋少了很多——這幫助很大�！�

馬洛伊沒有持續(xù)失去力量，而是能夠增加物理治療的強(qiáng)度，走得更多，甚至能上下樓梯了。他最近符合膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的條件，而之前因?yàn)樗募∥s側(cè)索硬化癥被認(rèn)為太嚴(yán)重而被拒絕了。

“我的目標(biāo)是能夠再踮起腳尖，”他說�！拔椰F(xiàn)在是在增強(qiáng)力量，而不僅僅是維持力量�！�

他的妻子珍妮·馬洛伊將這種藥物描述為不僅僅是醫(yī)療干預(yù)�！斑@藥物不僅僅是治療，”她說�！八鼛砹讼Ｍ⑦M(jìn)步和對(duì)治愈可能性的重新信心。”

生存是信號(hào)

第三階段的VALOR試驗(yàn)最初將托非森與安慰劑進(jìn)行了六個(gè)月的比較。在那段時(shí)間后，所有參與者都可以在開放標(biāo)簽擴(kuò)展中接受這種藥物。這種設(shè)計(jì)意味著幾乎所有人最終都得到了托非森，使長(zhǎng)期比較變得更加細(xì)致。

盡管如此，趨勢(shì)是明確的。早期開始使用 tofersen 的患者在身體功能、呼吸能力、肌肉力量、生活質(zhì)量和死亡風(fēng)險(xiǎn)方面的下降程度低于后期開始使用的患者。雖然一些差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但研究人員指出，這可能是由于安慰劑參與者轉(zhuǎn)為使用藥物的短暫延遲所致。

最引人注目的是生存率。歷史上，大多數(shù) SOD1-ALS 患者通常在幾年內(nèi)去世。在這項(xiàng)研究中，至少一半的參與者在試驗(yàn)開始近五年后仍然存活。

“患者反應(yīng)存在變異性——這并不是萬能藥，”研究共同作者羅伯特·布切利（Robert Bucelli）醫(yī)學(xué)博士表示。“但對(duì)于那些有反應(yīng)的患者來說，能夠保持獨(dú)立簡(jiǎn)直就是個(gè)奇跡�！�

Tofersen 通過注射的方式每月一次，注入脊髓周圍的液體中。最常見的副作用包括頭痛、背痛和與該程序相關(guān)的不適。約 9% 的參與者經(jīng)歷了更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)副作用，主要是炎癥，并且得到了有效的治療。

目前正在進(jìn)行一項(xiàng)新試驗(yàn)，以測(cè)試 tofersen 是否可以延緩或預(yù)防那些攜帶 SOD1 突變但尚未發(fā)展為 ALS 的人群的癥狀——這是一個(gè)從治療轉(zhuǎn)向預(yù)防的轉(zhuǎn)變 [3]。

對(duì)于投資者和長(zhǎng)壽研究人員來說，tofersen 代表的不僅僅是單一藥物的成功。它驗(yàn)證了針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療方法，并增強(qiáng)了對(duì)針對(duì)特定遺傳驅(qū)動(dòng)因素的反義療法的信心。

對(duì)于像 Malloy 這樣的患者來說，影響更直接，也更個(gè)人化。雖然 ALS 依然無情，但這一次，它看起來不再不可阻擋。