溶酶體是細胞內負責降解和回收物質的關鍵細胞器，其膜的完整性對于維持細胞穩(wěn)態(tài)至關重要。已知多種外界刺激可導致溶酶體損傷并激活修復應答（EndoLysosomal Damage Response ,ELDR）。然而，在能量匱乏（如饑餓）等生理性應激條件下，溶酶體膜是否以及如何維持其完整性，仍是一個未解之謎。

2026年1月2 日，上海交通大學醫(yī)學院病理生理學系 鐘清 、 留筱廈 課題組 在 Cell Research 在線發(fā)表論文： Repair of Damaged Lysosome by TECPR1-mediated Membrane Tubulation during Energy Crisis 。該研究 首次發(fā)現(xiàn)，在能量危機條件下，溶酶體在攝取脂滴的過程中會發(fā)生 損傷 ，并揭示了TECPR1蛋白通過識別損傷膜上的磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P），與 驅動 蛋白KIF1A協(xié)同驅動膜管化以清除受損組分，從而完成膜修復的全新機制。 該項研究首次確立了 TECPR1在溶酶體修復中的新作用，揭示了其在能量應激適應與肝臟保護中的關鍵功能，并為理解溶酶體修復機制及其在代謝性與溶酶體相關疾病中的作用提供了新的啟示。

為探究能量 應激對 溶酶體 的影響 ，研究者 以富含脂滴的 肝癌細胞HepG2 為模型，通過 葡萄糖饑餓 或 蛋氨酸-膽堿饑餓 模擬細胞能量危機 。他們觀察到，為應對能量危機，溶酶體大量攝取脂滴作為替代能源，但這一過程卻意外地引發(fā)了溶酶體膜的破裂。通過功能篩選，研究者鑒定出TECPR1是修復此類損傷以及化學損傷劑LLOMe所致溶酶體膜通透性的關鍵因子。

為了闡明TECPR1的修復機制，研究者進行了一系列深入探索。他們發(fā)現(xiàn)，在溶酶體受損后，TECPR1能通過其N端Dysferlin結構域特異性地識別并結合損傷部位 富集的 PI4P，從而被招募至受損溶酶體膜上。隨后，利用免疫共沉淀和蛋白質譜分析，研究者發(fā)現(xiàn)TECPR1與驅動蛋白KIF1A存在相互作用。共聚焦顯微鏡成像結果顯示，TECPR1與KIF1A在受損溶酶體上共定位，并協(xié)同促進膜表面管狀結構的形成。研究者將這一 TECPR1介導的溶酶體膜 新型 修復方式 命名為 TTLMR ( TECPR1 mediated tubulation for lysosome membrane repair ) 。

隨后，研究者通過體外生化實驗重建了這一關鍵過程。他們在富含PI4P的巨型單層脂質體（GUVs，用以模擬受損溶酶體膜）上，證實了TECPR1和KIF1A的共同存在足以驅動膜管結構的形成。

進一步的功能研究表明，TECPR1介導的修復通路對于細胞在能量危機下的存活至關重要。抑制TECPR1功能會導致溶酶體損傷加劇、細胞內脂質代謝紊亂以及細胞死亡。更重要的是，在 高脂飲食誘導的MAFLD小鼠 模型中，TECPR1基因缺失的小鼠在經(jīng)歷饑餓后，表現(xiàn)出更為嚴重的肝臟損傷、炎癥和脂肪堆積，這凸顯了TECPR1在機體整體代謝穩(wěn)態(tài)中不可替代的生理功能。

值得一提的是，本文將以cover story 的形式于2 026 年1月正式見刊。

圖1 封面圖片。（封面介紹：“舍棄局部以保全整體”的古老生存智慧，在壁虎斷尾中得到了生動體現(xiàn)，而這一策略在細胞層面同樣存在于溶酶體的修復過程中。鐘清等揭示了當溶酶體發(fā)生損傷時，會招募TECPR1協(xié)調修復性膜管的形成，通過一種具有策略性的“切除”機制來確保細胞器的存活。該機制在能量應激條件下對維持細胞結構完整性至關重要，展現(xiàn)了 細胞在進化過程中形成的“以退為進” 的生存法則。）

綜上，該研究 首次報道了能量危機下溶酶體攝取脂滴引發(fā)膜損傷這一新型生物學現(xiàn)象，并闡明了由TECPR1-KIF1A軸驅動的、通過膜管化（TTLMR）清除損傷組分的溶酶體修復新機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了我們對溶酶體質量控制的認知，也為干預代謝性疾病提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點。

圖2 TECPR1調控溶酶體損傷修復的模式圖

鐘清課題組的陳含脈博士、上海交通大學附屬第九人民醫(yī)院博士生張超俊 為本文的 共同 第一作者，鐘清教授和留筱廈副研究員為本文的共同通訊作者 。

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01193-6

制版人： 十一

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