摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是嬰幼兒、老人和免疫低下人群的 “健康殺手”，全球每年影響 6400 萬人，造成 16 萬人死亡。近年來，RSV 疫苗研發(fā)迎來爆發(fā)期，多款靶向 F 蛋白和 G 蛋白的疫苗獲批或進入臨床試驗。本文從 RSV 的危害入手，拆解疫苗研發(fā)的核心邏輯，詳解已上市和在研疫苗的特點，聊聊當前面臨的挑戰(zhàn)與未來方向，用通俗語言帶大家看懂這場 “抗病毒保衛(wèi)戰(zhàn)”。

一、RSV 有多可怕？這些人群最危險

RSV 是一種傳染性極強的病毒，專門攻擊人體下呼吸道。嬰幼兒免疫系統(tǒng)沒發(fā)育成熟，呼吸道狹窄脆弱，感染后易引發(fā)氣道堵塞。老人因免疫衰老，T 細胞、B 細胞功能下降，再加上慢阻肺等基礎病，感染后重癥風險高。免疫低下人群則因自身防御缺陷，成為 RSV 的 “重點攻擊對象”。這種病毒屬于單股負鏈 RNA 病毒，基因組約 15.2kb，編碼 11 種蛋白。其中，F(xiàn) 蛋白和 G 蛋白是病毒入侵人體的 “關鍵武器”，也是疫苗研發(fā)的核心靶點。

二、疫苗研發(fā)的核心：瞄準 F 蛋白和 G 蛋白（一）F 蛋白：疫苗研發(fā)的 “明星靶點”

F 蛋白是 RSV 介導病毒與細胞融合的關鍵蛋白，分為兩種構象。prefusion F（PreF，融合前構象）暴露著多個強效中和表位，尤其是 ? 位點和 V 位點。postfusion F（PostF，融合后構象）結構穩(wěn)定，但中和表位少，免疫原性弱。自然感染或早期滅活疫苗多誘導針對 PostF 的抗體，保護效果差。現(xiàn)代疫苗的核心突破，就是通過技術手段穩(wěn)定 PreF 構象，激發(fā)強效免疫反應。

（二）G 蛋白：被低估的 “潛力靶點”

G 蛋白是 RSV 的黏附蛋白，變異率高，但存在保守的中央結構域（CCD）。CCD 中的 CX3C 基序能與人體細胞的 CX3CR1 受體結合，幫助病毒入侵。這個保守區(qū)域成為疫苗研發(fā)的新方向，能誘導跨毒株免疫反應。不過 G 蛋白的構象復雜，免疫原性調控難度大，相關疫苗研發(fā)相對滯后。

圖 1：RSV 的結構與基因組示意圖

圖 2：RSV G 蛋白結構示意圖

圖 3：RSV F 蛋白融合前與融合后構象結構

三、已上市 + 在研 RSV 疫苗大盤點（一）已獲批疫苗：孕婦、老人的 “防護盾”

Abrysvo（輝瑞）：全球首款獲批用于孕婦的 RSV 疫苗。采用雙價設計，同時覆蓋 RSV-A 和 RSV-B 亞型。通過 T4 噬菌體折疊蛋白和突變穩(wěn)定 PreF 構象，安全性和有效性經(jīng)臨床試驗驗證。孕婦接種后，抗體可通過胎盤傳給胎兒，出生后 90 天內預防重癥的 efficacy 達 81.8%。60 歲以上老人接種后，預防住院的保護率達 75%-82%。需注意 32-36 周孕期接種，規(guī)避早產風險。

Arexvy（葛蘭素史克）：首款獲批用于老人的 RSV 疫苗。以 PreF3 蛋白為抗原，搭配 AS01E 佐劑增強免疫反應。60 歲以上人群接種后，預防重癥的 efficacy 高達 94.1%，保護期超兩年。AS01E 佐劑能激活 TLR4 信號通路，改善老人免疫衰老問題。存儲需 2-8℃冷藏，室溫僅能存放 4 小時，對冷鏈有一定要求。

（二）在研疫苗：各有絕技的 “潛力股”

DS-Cav1：由美國 NIH 研發(fā)，通過雙硫鍵（S155C/S290C）和腔填充突變（S190F/V207L）穩(wěn)定 PreF。Ⅰ 期臨床試驗顯示，在健康成人中安全性良好，抗體持續(xù)時間長。孕婦接種后，母胎抗體轉移率接近 1:1，有望保護嬰兒 6 個月。但在老年小鼠中免疫效果不佳，需優(yōu)化以應對免疫衰老。

DT-PreF：用二酪氨酸鍵替代雙硫鍵，穩(wěn)定性大幅提升。4℃存放 11 周仍能保持免疫原性，無需嚴格冷鏈，適合資源匱乏地區(qū)。動物實驗中，高劑量接種可克服老年小鼠免疫衰老，中和抗體滴度是 DS-Cav1 的 11 倍。目前尚未進入臨床試驗，上市時間待定。

ADV110（艾棣維欣）：國內首款靶向 G 蛋白的 RSV 疫苗。聚焦 G 蛋白的 CCD 區(qū)域，搭配 AE011 佐劑，誘導調節(jié)性 T 細胞（Treg）。Ⅱ 期臨床試驗顯示，60-80 歲老人接種后抗體水平顯著升高，無過度 T 細胞激活。獨特機制可降低疫苗增強性疾?。╒ED）風險，安全性優(yōu)勢明顯。

IVX-A12（Icosavax）：基于病毒樣顆粒（VLP）技術的雙價疫苗。同時靶向 RSV 和人偏肺病毒（hMPV），適合 60 歲以上人群。Ⅱ 期臨床試驗中，RSV 中和抗體滴度提升 2-6 倍，安全性良好。有望成為首款同時預防兩種呼吸道病毒的疫苗，正在推進 Ⅲ 期試驗。

表1：RSV 疫苗核心信息匯總表

四、疫苗研發(fā)的挑戰(zhàn)與未來方向（一）當前面臨的三大難題

PreF 構象穩(wěn)定性：PreF 天然不穩(wěn)定，易轉化為 PostF，影響疫苗效果。

現(xiàn)有技術雖能改善，但長期存儲仍可能出現(xiàn)構象變化。

免疫衰老應對：老人免疫系統(tǒng)功能衰退，常規(guī)疫苗難以激發(fā)足夠免疫反應。

需通過佐劑優(yōu)化、劑量調整等方式針對性解決。

安全性風險：部分疫苗出現(xiàn)吉蘭 - 巴雷綜合征（GBS）風險信號。

雖然發(fā)生率極低，但需長期監(jiān)測和風險評估。

（二）未來研發(fā)方向

多抗原聯(lián)合疫苗：將 PreF 和 G 蛋白結合，覆蓋更多中和表位。

提升疫苗的廣譜性和保護持久性，應對病毒變異。

VLP 技術升級：利用病毒樣顆粒的結構優(yōu)勢，增強抗原呈遞效率。

降低對冷鏈的依賴，提升疫苗的可及性。

人群精準化設計：針對孕婦、老人、免疫低下人群的不同需求。

開發(fā)定制化疫苗，優(yōu)化接種程序和劑量。

五、總結

從 60 年代滅活疫苗的失敗，到如今多款疫苗獲批上市，RSV 疫苗研發(fā)走過了半個多世紀的曲折歷程。PreF 構象穩(wěn)定技術的突破，讓疫苗從 “無效” 走向 “高效”；佐劑和載體技術的創(chuàng)新，讓疫苗更適配易感人群。未來，隨著多抗原聯(lián)合、VLP 等技術的成熟，RSV 疫苗將實現(xiàn)更廣泛的人群覆蓋、更長久的保護效果和更便捷的接種體驗。對于孕婦、老人等高危人群，及時接種獲批疫苗是當前最有效的防護手段，這場 “呼吸保衛(wèi)戰(zhàn)”，正朝著勝利的方向穩(wěn)步前進。

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