近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Low YTHDC1 Expression Upregulates FSCN1 to Promote Nuclear F-Actin Formation and Facilitate Double-strand DNA Breaks Repair in TMZ-Resistant Glioblastoma”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在替莫唑胺耐藥的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞核內(nèi)，絲狀肌動蛋白（F-肌動蛋白）的形成增加。研究還表明，在替莫唑胺耐藥的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，F(xiàn)SCN1 的過表達(dá)會促進(jìn) F-肌動蛋白的形成，并有助于 DNA 雙鏈斷裂（DSB）的修復(fù)。進(jìn)一步的研究表明，替莫唑胺耐藥的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中 YTHDC1 的表達(dá)顯著降低，YTHDC1 通過 m6A 修飾來調(diào)控 FSCN1。此外，F(xiàn)SCN1 通過招募 FGD1 激活 CDC42GTP 來激活 CDC42/N-WASP/Arp2/3 信號通路，從而驅(qū)動核內(nèi) F-肌動蛋白的形成。重要的是，將 FSCN1 抑制劑 NP-G2-044 與替莫唑胺治療相結(jié)合，在體外和體內(nèi)均顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤效果。總之，本研究證明了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中核內(nèi) F-肌動蛋白的形成促進(jìn)了 DSB 的修復(fù)，并揭示了用 NP-G2-044 靶向 FSCN1 可能是一種有前景的策略，能夠增強(qiáng)治療效果并改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后。

探究核F-肌動蛋白與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤TMZ耐藥性

01

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最常見且最具侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，5 年生存率僅為 7.2%。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是手術(shù)切除后進(jìn)行放療和輔助化療，使用替莫唑胺（TMZ）。盡管進(jìn)行了大量研究，但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的有效治療方案仍然有限。對化療和放療的耐藥性與 DNA 損傷反應(yīng)（DDR）信號增強(qiáng)以及腫瘤細(xì)胞存活率提高有關(guān)，而這些又受到致癌和表觀遺傳通路紊亂的進(jìn)一步促進(jìn)。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中確定調(diào)節(jié) DDR 的新機(jī)制可能會帶來新的治療策略，以減緩腫瘤生長、降低復(fù)發(fā)率，并最終改善患者預(yù)后。然而，F(xiàn)-肌動蛋白在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療耐藥性中的作用仍鮮為人知。因此，了解核 F-肌動蛋白如何導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對替莫唑胺產(chǎn)生耐藥性對于開發(fā)靶向治療至關(guān)重要。

用TMZ聯(lián)合FSCN1抑制劑NP-G2-044治療在體內(nèi)外均逆轉(zhuǎn)了GBM對TMZ的耐藥性

02

為了探究替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合療法的潛在臨床應(yīng)用，研究人員選用了目前處于臨床試驗(yàn)階段的 FSCN1 抑制劑 NP-G2-044，其主要靶向腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。研究人員進(jìn)行了細(xì)胞熱位移分析（CETSA），蛋白質(zhì)印跡及免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)。蛋白質(zhì)印跡結(jié)果表明，在替莫唑胺耐藥的 GBM 細(xì)胞中，替莫唑胺與 NP-G2-044 聯(lián)合處理顯著提高了 DNA 損傷標(biāo)志物蛋白的水平，相比單獨(dú)使用替莫唑胺處理。CCK8 細(xì)胞活力測定表明，替莫唑胺與 NP-G2-044 聯(lián)合處理顯著抑制了替莫唑胺耐藥的 GBM 細(xì)胞的增殖活性。為了評估 NP-G2-044 對替莫唑胺耐藥性的體內(nèi)影響，研究人員使用替莫唑胺耐藥的 229R 細(xì)胞系建立了小鼠原位 GBM 異種移植模型?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明替莫唑胺與 NP-G2-044 的聯(lián)合使用可能是克服替莫唑胺耐藥性并提高治療效果的一種有前景的策略。

替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合 FSCN1 抑制劑 NP-G2-044 的治療在體外和體內(nèi)均能逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）對替莫唑胺的耐藥性

結(jié)論

03

本研究結(jié)果表明，將 FSCN1 抑制劑 NP-G2-044 與替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合使用，為提高替莫唑胺的療效并克服膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的耐藥性提供了一種有前景的治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513632

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