In IgA nephropathy, there is an increase in poorly galactosylated IgA1 (galactose-deficient-IgA1 or Gd-IgA1) in the circulation (Hit 1), believed to be derived from a mucosal source. Autoantibodies are formed that recognize Gd-IgA1 (Hit 2), leading to immune complex formation (Hit 3), and their subsequent mesangial deposition (Hit 4), triggering mesangial cell activation and proliferation, cytokine release, complement activation, podocyte injury, and downstream kidney injury and fibrosis.

在IgA腎病中，循環(huán)中未充分半乳糖化的IgA1（半乳糖缺乏的IgA1或Gd-IgA1）增加（打擊1），被認(rèn)為來源于黏膜。自身抗體形成，能夠識(shí)別Gd-IgA1（打擊2），導(dǎo)致免疫復(fù)合物形成（打擊3），隨后這些免疫復(fù)合物沉積于系膜（打擊4），觸發(fā)系膜細(xì)胞激活和增殖、細(xì)胞因子釋放、補(bǔ)體激活、足細(xì)胞損傷以及下游腎臟損傷和纖維化。

概述–IgA腎病(IgAN)是由黏膜型IgA免疫應(yīng)答失調(diào)導(dǎo)致的自身免疫性疾病。自身抗原是IgA1鉸鏈區(qū)O-連接半乳糖化減弱的一組特定O-糖型IgA1，稱為稱半乳糖缺陷型(Gd)-IgA1。黏膜和/或全身部位(如，骨髓)的B細(xì)胞(或漿細(xì)胞)會(huì)生成這些O-糖型，循環(huán)中這些O-糖型過量會(huì)導(dǎo)致易感個(gè)體的B細(xì)胞生成鉸鏈區(qū)聚糖特異性IgA和IgG自身抗體，并形成免疫復(fù)合物，隨后沉積于腎小球系膜。(參見上圖)

4次打擊假說

• 第1次打擊–IgA1鉸鏈區(qū)O-半乳糖化減弱的IgA1分子(Gd-IgA1)在循環(huán)中增加。

• 第2次打擊–生成可識(shí)別Gd-IgA1的IgG和IgA自身抗體。

• 第3次打擊–形成Gd-IgA1-IgG/IgA循環(huán)免疫復(fù)合物。

• 第4次打擊–這些循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球系膜中沉積，并引發(fā)腎臟損傷。

環(huán)境因素–某些環(huán)境因素也可能促發(fā)IgAN：

• 感染–IgAN患者的黏膜感染會(huì)引發(fā)肉眼血尿，因此人們認(rèn)為系膜IgA沉積可能由感染引發(fā)。IgAN可能與巨細(xì)胞病毒、副流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌感染和弓形蟲病相關(guān)。

• 外源性黏膜抗原–鑒于極少情況下IgAN與乳糜瀉和炎癥性腸病相關(guān)，IgAN還可能由食物抗原(可能還有呼吸道抗原)的黏膜IgA應(yīng)答失調(diào)引起。與健康者相比，IgAN患者對(duì)幾種口服抗原(包括食物和疫苗抗原)的黏膜IgA應(yīng)答增加，但尚無證據(jù)表明某種膳食抗原與發(fā)生IgAN的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

• 腸道菌群–人們非常關(guān)注腸道黏膜菌群在IgAN中的作用。腸道菌群與腸道相關(guān)淋巴組織(GALT)持續(xù)相互作用，調(diào)節(jié)黏膜IgA的應(yīng)答以維持適合菌群的黏膜微環(huán)境。腸道黏膜菌群失調(diào)可能是導(dǎo)致IgAN患者中黏膜IgA合成失調(diào)和循環(huán)Gd-IgA1增加的因素之一。

遺傳易感性–盡管一般認(rèn)為IgAN是散發(fā)性疾病，但美國(肯塔基州東部)和其他地方已報(bào)道了罕見的家族性病例，我們也發(fā)現(xiàn)過一中國家族性IgAN家系?，F(xiàn)有遺傳研究表明，IgAN是遺傳異質(zhì)性疾病，不能用單一基因位點(diǎn)的經(jīng)典孟德爾遺傳方式解釋，其很可能是涉及組織相容性復(fù)合體(MHC)和非MHC易感等位基因的復(fù)雜多基因疾病。

參考來源：IgA nephropathy: Pathogenesis.Uptodate,2026.