潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性腸道炎癥性疾病，長(zhǎng)期發(fā)作會(huì)顯著增加結(jié)腸癌（CAC）風(fēng)險(xiǎn)【1, 2】。盡管腸道菌群失調(diào)——尤其是變形菌門(mén)（Proteobacteria）的富集——被認(rèn)為是UC和CAC的重要特征，但其中具體哪些細(xì)菌起關(guān)鍵作用、它們通過(guò)何種機(jī)制推動(dòng)疾病進(jìn)展，長(zhǎng)期以來(lái)并不明確【3, 4】。Parasutterella作為變形菌門(mén)中的一個(gè)菌屬，雖在UC患者腸道中頻繁檢出且與疾病活動(dòng)度相關(guān)，但其是否以及如何參與免疫失調(diào)和癌變進(jìn)程，仍是未解之謎。

近日，廣州市第一人民醫(yī)院周永健教授團(tuán)隊(duì)攜手廣東省中醫(yī)院張海燕教授、黃重洋博士團(tuán)隊(duì)，于國(guó)際胃腸病學(xué)頂級(jí)期刊Gut在線(xiàn)發(fā)表了題為

Parasutterella

excrementihominis

exacerbates experimental colitis and colitis-associated colorectal cancer via pathogenic

NETosis

activation

該研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合公共數(shù)據(jù)庫(kù)及臨床隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)，在UC患者尤其是活動(dòng)期患者的糞便與腸道炎癥部位，P. excrementihominis的含量顯著升高，且與疾病嚴(yán)重程度密切正相關(guān)。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，該菌能夠增強(qiáng)宿主對(duì)碳水化合物的分解代謝能力，并大量產(chǎn)生琥珀酸（Suc）和6-羥基己酸（6-HHA）等關(guān)鍵代謝物。這些代謝物并非被動(dòng)存在，而是作為活躍的免疫調(diào)節(jié)信號(hào)，通過(guò)激活免疫細(xì)胞表面的SUCNR1/GPR84受體，觸發(fā)中性粒細(xì)胞發(fā)生GSDMD依賴(lài)性的NETosis（即形成中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)）。該過(guò)程導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)釋放與組織損傷，形成持續(xù)炎癥微環(huán)境，最終促進(jìn)UC慢性炎癥及腫瘤發(fā)生。

該研究還進(jìn)一步借助基因敲除小鼠模型證實(shí)，敲除NETosis關(guān)鍵蛋白PADI4或在中性粒細(xì)胞中特異性敲除GSDMD，均可顯著阻斷該菌及其代謝產(chǎn)物的致病效應(yīng)，驗(yàn)證了UC患者腸道中“致病菌-代謝產(chǎn)物-免疫”的因果鏈條。

綜上，該研究不僅破解了Parasutterella菌屬在慢性腸道炎癥及炎癌轉(zhuǎn)變中的完整致病機(jī)制，更重要的是提出了“菌群-代謝-免疫遙控”這一新范式，為理解微生物如何精細(xì)化調(diào)控宿主免疫，介導(dǎo)UC腸炎發(fā)生發(fā)展的致病機(jī)理提供了全新視角。

原文鏈接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-335887

制版人：十一

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