撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，也叫做細(xì)胞因子風(fēng)暴），是一種可能危及生命的炎癥疾病，這種綜合征通常由感染或免疫療法引發(fā)。據(jù)估計(jì)，有 50%-90% 的接受CAR-T 細(xì)胞治療的患者會出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），其臨床表現(xiàn)從輕度發(fā)熱到危及生命的多器官衰竭不等。

然而，區(qū)分細(xì)胞因子釋放綜合征與可自行消退的炎癥的特征，目前仍不清楚。

2025 年 12 月 31 日，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉團(tuán)隊(duì)與解放軍總醫(yī)院韓為東團(tuán)隊(duì)合作（清華大學(xué)劉倖銜博士、博士生李佳琦為論文第一作者），在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Discovery, delineation and therapeutic targeting of a hyper-translation pathway driving cytokine release syndrome 的研究論文。

該研究表明，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的過度翻譯（Monocyte/macrophage hyper-translation，MHT）驅(qū)動了細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine release syndrome，CRS），并提出靶向過度翻譯可作為干預(yù) CRS 的潛在手段。

炎癥是一種對生存至關(guān)重要的基本生理過程，支撐著包括但不限于機(jī)體發(fā)育、免疫防御、組織重塑和代謝適應(yīng)在內(nèi)的廣泛生物功能。為了維持體內(nèi)平衡，炎癥通常具有自限性和可消退性，在發(fā)揮其必要功能的同時(shí)不會造成過度的組織損傷。然而，并非所有的炎癥反應(yīng)都能正常消退。不受控制且無法消退的炎癥是許多人類疾病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)，比如自身免疫性疾病和代謝紊亂。

不受控制的炎癥的一種極端表現(xiàn)形式是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，也叫做細(xì)胞因子風(fēng)暴），這種綜合征通常由感染或免疫療法引發(fā)。

據(jù)估計(jì)，接受CAR-T 細(xì)胞治療的患者中，有 50%-90% 會出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），其臨床表現(xiàn)從輕度發(fā)熱到危及生命的多器官衰竭不等。CRS 發(fā)病的核心在于促炎細(xì)胞因子的過度生成，其中最顯著的是白細(xì)胞介素-6（IL-6）。

單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是主要的促炎介質(zhì)生成細(xì)胞，也是這種細(xì)胞因子風(fēng)暴的細(xì)胞驅(qū)動因素。盡管 CRS 與經(jīng)典的可消退性炎癥共享一些關(guān)鍵效應(yīng)分子（例如 IL-6），但其獨(dú)特之處在于細(xì)胞因子釋放的幅度異常升高以及釋放的時(shí)間動態(tài)特征明顯不同，從而導(dǎo)致持續(xù)且往往有害的全身性炎癥。盡管近期的研究已開始揭示導(dǎo)致 CRS 中細(xì)胞因子過度產(chǎn)生的途徑，但引發(fā)炎癥失控從而將 CRS 與其他炎癥性疾病區(qū)分開來的具體機(jī)制仍不完全清楚。

長期以來，編碼關(guān)鍵炎癥介質(zhì)的 mRNA 的轉(zhuǎn)錄生成一直被視為塑造炎癥反應(yīng)的限速步驟，主導(dǎo)著該領(lǐng)域的研究工作。在經(jīng)典的巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥模型中，諸如脂多糖（LPS）之類的微生物信號會啟動細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致與 DNA 結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子激活炎癥基因表達(dá)。

盡管在理解蛋白質(zhì)翻譯的調(diào)控方面已取得重大進(jìn)展，但其在控制先天免疫中的具體作用，尤其是在人類炎癥性疾病環(huán)境中的作用，仍研究不足。

事實(shí)上，翻譯過程是一個(gè)代謝需求很高的過程，幾乎占哺乳動物細(xì)胞總能量消耗的 50%。這種資源密集程度強(qiáng)烈表明，翻譯可能與轉(zhuǎn)錄協(xié)同作用，作為炎癥中一個(gè)受積極調(diào)控的檢查點(diǎn)。由于許多關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)以肽的形式發(fā)揮作用，因此炎癥的最終影響取決于轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)控的共同作用。

盡管炎癥已通過轉(zhuǎn)錄控制的視角得到了廣泛研究，且上游刺激與下游炎癥基因轉(zhuǎn)錄之間有著明確的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，但翻譯調(diào)控及其治療潛力仍鮮為人知。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的過度翻譯是患者樣本中細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)病機(jī)制的一個(gè)顯著特征。

為了揭示這一現(xiàn)象的分子驅(qū)動因素，研究團(tuán)隊(duì)通過 CRISPR 篩選并進(jìn)行遺傳學(xué)驗(yàn)證，確定了BCAP是過度翻譯的關(guān)鍵調(diào)控因子。從機(jī)制上來說，BCAP 激活了 RSK-EIF4B 信號軸，從而在巨噬細(xì)胞中引發(fā)過度活躍的翻譯。RSK 的基因缺失減輕了 CRS 相關(guān)炎癥，而 RSK 的藥理學(xué)抑制則緩解了人源化小鼠模型中的 CRS 癥狀。

這些發(fā)現(xiàn)確立了過度翻譯是 CRS 的關(guān)鍵致病特征，并突出了蛋白質(zhì)翻譯作為可藥物干預(yù)途徑，為 CRS 及其他炎癥性疾病的治療干預(yù)開辟了新思路。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞過度翻譯是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的一個(gè)顯著特征；

• 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的過度翻譯會促進(jìn) IL-6 的生成并引發(fā) CRS；

• BCAP-RSK-EIF4B 信號軸驅(qū)動 CRS 中單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的過度翻譯；

• 靶向過度翻譯可作為 CRS 的一種潛在治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00604-4