免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法雖在癌癥治療中取得顯著臨床效益，但面臨治療耐受性和適應(yīng)癥不明確等局限，影響了其廣泛應(yīng)用【1,2】。腫瘤微環(huán)境中代謝產(chǎn)物對(duì)ICB治療抵抗發(fā)揮重要作用，尿苷作為腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)物，具有維持細(xì)胞能量、促進(jìn)ATP合成及參與糖蛋白合成（如UDP-GlcNAc）等多重功能【3】。研究表明，尿苷可通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化增強(qiáng)抗感染免疫力【4】。然而，尿苷如何調(diào)控T細(xì)胞抗腫瘤免疫的作用和分子機(jī)制仍不清楚。

2025年12月29日，南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系/南方醫(yī)院病理科的梁莉/王志章教授團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志發(fā)表了題為Uridine Depletion Impairs CD8? T Cell Antitumor Activity through N-Glycosylation的研究文章，該研究揭示了尿苷介導(dǎo)CD45蛋白N-糖基化促進(jìn)CD8? T細(xì)胞抗腫瘤免疫的新機(jī)制，系統(tǒng)闡述了腫瘤微環(huán)境內(nèi)尿苷耗竭的形成過程與調(diào)控機(jī)理，并提出免疫治療耐藥的診療新靶點(diǎn)及聯(lián)合治療策略。

本研究通過多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘與臨床隊(duì)列分析，發(fā)現(xiàn)SNX17表達(dá)與腫瘤中CD8+ T浸潤(rùn)及ICB治療敏感性呈負(fù)相關(guān)。深入探索發(fā)現(xiàn)，SNX17通過調(diào)控代謝微環(huán)境抑制CD8? T細(xì)胞功能。代謝組學(xué)與功能實(shí)驗(yàn)表明，敲除SNX17腫瘤細(xì)胞上清及腫瘤組織尿苷水平顯著升高，而外源補(bǔ)充尿苷可直接激活CD8? T細(xì)胞并抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞與CD8? T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)腫瘤微環(huán)境中尿苷，過表達(dá)SNX17可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境尿苷耗竭，CD8+T細(xì)胞攝取尿苷減少，進(jìn)而引起PD1抗體治療抵抗。

尿苷激活CD8? T細(xì)胞的深層機(jī)制在于其對(duì)蛋白質(zhì)糖基化的調(diào)控。尿苷在細(xì)胞內(nèi)可代謝為UDP-GlcNAc，進(jìn)而促進(jìn)關(guān)鍵膜蛋白CD45的N-糖基化。增強(qiáng)糖基化的CD45能夠正調(diào)控LCK/ZAP70的磷酸化，從而強(qiáng)化TCR信號(hào)傳導(dǎo)，最終有效激活CD8? T細(xì)胞。抑制N-糖基化或CD45功能均可阻斷尿苷的這一作用。

上游機(jī)制研究表明，SNX17通過直接結(jié)合并穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄因子RUNX2，防止其發(fā)生溶酶體降解。穩(wěn)定的RUNX2進(jìn)而轉(zhuǎn)錄上調(diào)尿苷分解酶UPP1的表達(dá)，加速尿苷的分解消耗，最終導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中尿苷匱乏?；貜?fù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了“SNX17-RUNX2-UPP1-尿苷消耗”這一信號(hào)軸在調(diào)控微環(huán)境尿苷水平中的核心作用。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)尿苷是一種可調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞活性的免疫代謝物，揭示了癌細(xì)胞通過降低腫瘤微環(huán)境中尿苷的水平，抑制抗腫瘤免疫的分子機(jī)制；SNX17可作為癌癥免疫治療耐藥的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，而尿苷或許是一種有前景的免疫治療藥物。

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院博士后肖建彪、南方醫(yī)科大學(xué)博士研究生李志洋、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院丁軼教授、南方醫(yī)科大學(xué)碩士研究生朱科錦、南方醫(yī)科大學(xué)博士研究生鄭志浩為該論文共同第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系/南方醫(yī)院病理科梁莉教授和王志章教授為該論文共同通訊作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00530-3

參考文獻(xiàn)：

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2.Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R., Gettinger, S.N., Smith, D.C., McDermott, D.F., Powderly, J.D., Carvajal, R.D., Sosman, J.A., Atkins, M.B., et al. (2012). Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. N Engl J Med 366, 2443–2454.

3.Nwosu, Z.C., Ward, M.H., Sajjakulnukit, P., Poudel, P., Ragulan, C., Kasperek, S., Radyk, M., Sutton, D., Menjivar, R.E., Andren, A., et al. (2023). Uridine-derived ribose fuels glucose-restricted pancreatic cancer. Nature 618, 151–158.

4.Connolly, G.P., and Duley, J.A. (1999). Uridine and its nucleotides: biological actions, therapeutic potentials. Trends in Pharmacological Sciences 20, 218–225.

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