巴克老齡化研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，酮酯在調(diào)節(jié)大腦蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)方面有了新的作用，也就是維持蛋白質(zhì)平衡的過程。該研究發(fā)表在細胞化學(xué)生物學(xué)上，指出β-羥基丁酸（BHB）是與錯誤折疊蛋白相互作用的介質(zhì)。這種相互作用在阿爾茨海默病和衰老的小鼠模型以及線蟲C elegans中得到了證明，改變了蛋白質(zhì)的溶解性，促進了它們通過自噬的清除[1]。

之前的研究表明，通過飲食、運動或補充劑增加酮體，可以改善人類和小鼠等嚙齒動物的大腦健康和認知能力。巴克研究所的助理教授、論文的資深作者約翰·紐曼博士表示，關(guān)于這些與酮相關(guān)的改善是否源于增強的大腦能量或減少的炎癥，已經(jīng)有了不少猜測。在小鼠模型中，觀察到淀粉樣斑塊的減少，作為這些效應(yīng)的潛在間接結(jié)果。

不過，約翰·紐曼博士，巴克研究所的資深作者和助理教授說：“現(xiàn)在我們知道，這并不是全部的故事。酮體直接與受損和錯誤折疊的蛋白質(zhì)相互作用，使其不溶，以便從細胞中提取并回收?！?/p>

Longevity.Technology：酮酯是酮體的合成衍生物，在神經(jīng)退行性疾病研究中發(fā)揮著重要作用。這些化合物模擬了禁食的代謝狀態(tài)，在葡萄糖稀缺時，酮體作為替代能源。除了作為細胞燃料的作用外，酮酯還作為有影響力的代謝調(diào)節(jié)因子，能夠與錯誤折疊的蛋白質(zhì)相互作用——這是阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的標志。這種錯誤折疊導(dǎo)致像淀粉樣β這樣的蛋白質(zhì)有毒聚集，是阿爾茨海默病病理的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

html

盡管在理解這些機制方面取得了顯著進展，但阿爾茨海默病的藥物開發(fā)仍面臨相當(dāng)大的障礙。這種疾病影響超過600萬美國人[2]，預(yù)計隨著人口老齡化，這一數(shù)字將上升，給全球的家庭、護理人員和醫(yī)療系統(tǒng)帶來巨大的負擔(dān)。目前的治療選擇仍然有限，通常提供的是癥狀緩解，而不是解決潛在原因。這突顯了迫切需要探索新方法，例如研究代謝途徑以針對蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)——一種維持細胞內(nèi)蛋白質(zhì)平衡的過程。隨著酮酯在通過自噬清除有毒蛋白質(zhì)聚集方面展現(xiàn)出希望，創(chuàng)新的治療方法可能很快就會出現(xiàn)，從而減輕阿爾茨海默病對全球的重大影響。

實驗驗證

巴克研究所的跨學(xué)科團隊使用老鼠模型和阿爾茨海默病模型，并在線蟲C elegans中進行實驗，以證明這些效果。給老鼠喂食酮酯后，成功清除了不溶性蛋白質(zhì)，且沒有出現(xiàn)病理性聚集。在C elegans中，經(jīng)過基因工程改造以表達人類淀粉樣β蛋白——阿爾茨海默病的標志——酮治療恢復(fù)了運動，逆轉(zhuǎn)了淀粉樣引起的癱瘓[1]。

該研究的主要作者Sidharth Madhavan博士強調(diào)了這一發(fā)現(xiàn)的重要性?！八f：‘淀粉樣β蛋白影響肌肉，導(dǎo)致蠕蟲癱瘓。’”

“一旦它們接受了酮體治療，這些動物恢復(fù)了游泳的能力?？吹秸麄€動物有如此顯著的變化真讓人興奮。”這些發(fā)現(xiàn)表明了一種適用于不同物種的保守機制，強調(diào)了其治療潛力。

超越能量代謝

酮體因其在禁食或生酮飲食中的作用而聞名，在缺乏葡萄糖的情況下提供能量，但這項研究將BHB視為一種信號代謝物，其影響不僅限于能量生產(chǎn)，Newman將其描述為新生物學(xué)。

“這是一種代謝、酮體與衰老之間的新聯(lián)系，”他說?！爸苯訉⒓毎x狀態(tài)的變化和蛋白質(zhì)組的變化聯(lián)系起來，真讓人興奮?！盢ewman指出，酮體在實驗和治療上都易于操作，并建議：“這可能是一個強大的方法，幫助清除全身的受損蛋白質(zhì)。我們只是剛剛開始探索這如何應(yīng)用于大腦衰老和神經(jīng)退行性疾病?！?/p>

有趣的是，相關(guān)代謝物在初步實驗中也表現(xiàn)出類似的效果，有時甚至優(yōu)于BHB。紐曼說：“想象一下，改變代謝會導(dǎo)致這些分子共同合作來改善大腦功能，這真是美妙?！?/p>

對治療開發(fā)的啟示

這項研究為觀察到的生酮干預(yù)在衰老和神經(jīng)退行性疾病中的益處提供了機制提供了基礎(chǔ)。先前的研究將生酮飲食和外源性酮體與嚙齒動物和人類的認知改善聯(lián)系在一起，但BHB在蛋白質(zhì)質(zhì)量控制中的直接作用標志著一項突破 [1].

下一步是探索這一機制是否擴展到其他組織，例如腸道，并評估其在臨床試驗中的治療潛力。

html 協(xié)作洞察與未來方向

這項研究還展示了巴克研究所的協(xié)作環(huán)境，涵蓋了蛋白質(zhì)組學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和代謝研究的多個領(lǐng)域。由施林實驗室制作的詳細蛋白質(zhì)溶解度圖和利斯高實驗室進行的線蟲實驗進一步鞏固了這些發(fā)現(xiàn)。

紐曼強調(diào)了更深遠的意義：“這不僅僅是關(guān)于酮體。理解這些機制為新的代謝療法提供了新的可能性，這可能會徹底改變我們對抗衰老和神經(jīng)退行性疾病的治療方式?！?/p>

這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對代謝和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的理解，還為應(yīng)對神經(jīng)退行性疾病的巨大負擔(dān)提供了一個很有前景的解決方案；隨著研究的持續(xù)，基于酮的策略可能是延長健康壽命和減輕老年疾病的重要方法。