自我改變的肝細胞

在慢性應(yīng)激環(huán)境下，細胞必須緩沖來自環(huán)境的擾動，以確保自身存活，同時又需繼續(xù)履行組織層面的功能，以維持整個機體的健康。

肝細胞承擔(dān)著廣泛的功能，包括營養(yǎng)物質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)分泌以及化學(xué)物質(zhì)的解毒。而且肝細胞還具有顯著的再生能力，即便在急性損傷后，例如通過手術(shù)切除多達三分之二的肝臟，仍能恢復(fù)正常的肝臟質(zhì)量和功能。

然而，在面對慢性應(yīng)激情況時，這種內(nèi)在的再生能力可能并不足以應(yīng)對持續(xù)損傷，從而導(dǎo)致組織損傷的逐步累積。例如，長期的高脂肪飲食可驅(qū)動代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)生。這種疾病可進一步發(fā)展為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎，其臨床表現(xiàn)包括肝臟炎癥、纖維化、肝硬化、肝臟衰竭，以及肝細胞癌。

在一項新發(fā)表于《細胞》雜志的研究中，一個研究團隊發(fā)現(xiàn)，在高脂肪飲食的刺激下，肝臟中的成熟肝細胞會回退到一種未成熟、類似干細胞的狀態(tài)——這種變化有助于它們在高脂肪飲食所造成的應(yīng)激環(huán)境中存活下來，但從長期來看，卻會使這些細胞更容易發(fā)生癌變。

一場危險的權(quán)衡

在這項新研究中，研究人員的目的是弄清楚：當(dāng)肝臟細胞暴露于高脂肪飲食時，究竟會發(fā)生什么變化——尤其是，在肝臟對慢性應(yīng)激作出反應(yīng)的過程中，哪些基因會被激活，哪些基因會被關(guān)閉。

為此，他們給小鼠喂食高脂肪飲食，并在肝病進展的關(guān)鍵時間節(jié)點，對其肝細胞進行了單細胞RNA測序。這使他們能夠追蹤小鼠在從肝臟炎癥、組織瘢痕化，到最終發(fā)生癌癥這一過程中所伴隨的基因表達變化。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在這一進程的早期階段，高脂肪飲食會促使肝細胞啟動一系列有助于它們在應(yīng)激環(huán)境中存活的基因。這些基因包括能使細胞更能抵御凋亡、以及更傾向于增殖的相關(guān)基因；與此同時，這些細胞會開始關(guān)閉一些對肝細胞正常功能至關(guān)重要的基因，其中包括編碼代謝酶和分泌蛋白的基因。

其中一些變化幾乎立刻發(fā)生；而另一些變化則是在更長時間尺度上逐步顯現(xiàn)。到研究結(jié)束時，幾乎所有接受高脂肪飲食的小鼠最終都發(fā)展出了肝癌。

對此，研究人員認為，這就像是一種權(quán)衡：細胞以犧牲整個組織應(yīng)有的功能為代價，優(yōu)先選擇對自身在應(yīng)激性環(huán)境中存活最有利的策略。

研究人員發(fā)現(xiàn)，對于處于更加未成熟狀態(tài)中的細胞來說，如果之后發(fā)生突變，就可能更容易走向癌變。因為這些細胞已經(jīng)提前激活了日后發(fā)生癌變所需要的那一套基因程序——它們已經(jīng)偏離了原本成熟的細胞身份，而這種成熟狀態(tài)本來會限制它們的增殖能力。因此，一旦這樣的細胞獲得了錯誤的突變，癌變過程就會迅速加速——因為它們已經(jīng)在癌癥的若干關(guān)鍵特征上“提前起跑”。

從小鼠到人類

研究人員在小鼠中鑒定出這些變化之后，他們開始試圖探尋，在人類肝病患者中是否也正在發(fā)生類似的過程。為此，他們分析了取自疾病不同發(fā)展階段的肝病患者的肝組織樣本數(shù)據(jù)，并且還分析了來自患有肝病但尚未發(fā)展為癌癥的人群的肝組織樣本。

這些研究揭示出一種與研究人員在小鼠中觀察到的情況高度相似的模式：隨著時間推移，維持肝臟正常功能所必需的基因表達逐漸下降，而與未成熟狀態(tài)相關(guān)的基因表達則不斷升高。

此外，僅通過分析這些基因表達模式，研究人員就能夠相當(dāng)準確地預(yù)測患者的生存結(jié)局：在腫瘤發(fā)生之后，那些在高脂肪飲食引發(fā)的慢性應(yīng)激下，擁有更高水平的“促細胞存活”基因表達的患者，其生存時間反而更短；而那些擁有較低水平的支持肝臟正常生理功能的基因表達的患者，生存時間同樣會更短。

研究人員指出，雖然在這項研究中，小鼠大約在一年左右的時間內(nèi)就發(fā)展出了癌癥，但在人體中，這一過程很可能持續(xù)得更久，或許長達約20年。這一時間跨度會因個體而異，取決于其飲食狀況以及其他風(fēng)險因素，例如飲酒或病毒感染——而這些因素同樣可能促進肝細胞向未成熟狀態(tài)回退。

目前，研究人員計劃進一步研究，以探尋高脂肪飲食所引發(fā)的這些變化，是否能夠通過恢復(fù)正常飲食，或使用諸如GLP-1激動劑等減重藥物而被逆轉(zhuǎn)。他們還希望評估，在他們所識別的這些轉(zhuǎn)錄因子中，是否有一些能夠成為合適的藥物靶點，從而幫助阻止病變肝組織進一步走向癌變。

#參考來源：

https://news.mit.edu/2025/study-high-fat-diets-make-liver-cells-more-likely-become-cancerous-1222

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01366-2

#圖片來源：

封面圖&首圖：fairpharma / Pixabay