上海市胸科醫(yī)院有一批長期生存的晚期肺癌患者，平均生存時間達7.8年，最長的已有22年。他們獲益于肺癌診療進展，亦是中國肺癌研究走在世界前列的例證。

撰文 | 燕小六

今年是103歲張先生（化名）被確診晚期轉(zhuǎn)移性肺癌的第22年——這和我國醫(yī)學界開展肺癌精準治療的時長，幾乎一致。

“前兩天，老先生還來我的門診定期復查，總體狀況很好?！?1月6日，張先生的主診醫(yī)生、上海市胸科醫(yī)院（上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院）呼吸內(nèi)科韓寶惠教授回憶。

此前，上海市胸科醫(yī)院剛舉行了一場特殊的“患者見證會”，一批長期生存的晚期肺癌患者來到現(xiàn)場。其平均生存時間達7.8年，最長的如張先生般，確診至今已22年。

近年來，肺癌治療格局發(fā)生翻天覆地的變化，一系列重磅研究的出爐大大改變了臨床實踐。韓寶惠是見證者、參與者，也是治療范式的革新者。他介紹，通過靶向、免疫等精準治療，晚期肺癌的5年生存率已從不足5%，提高到近30%。

“在以化療為主的時代，晚期肺癌的中位生存期不足12個月。而現(xiàn)在，一部分患者單純靠口服藥，就能長期控制疾病，使得不治之癥變成慢性病?！表n寶惠告訴“醫(yī)學界”。

近日，上海市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科韓寶惠教授出席患者見面會/圖源：上海市胸科醫(yī)院

不可手術(shù)患者也能長期生存

“我們在臨床工作上，必須講究理論結(jié)合實際，在實踐中發(fā)現(xiàn)新問題、研究問題，再反過來解決問題?！边@是中國科學院院士裘法祖在生前最后一次演講報告中所述。

這句話也是韓寶惠數(shù)十年來對肺癌探究的縮寫。

1989年，韓寶惠考取上海醫(yī)科大學（現(xiàn)復旦大學上海醫(yī)學院）肺內(nèi)科研究生，從此一頭埋進肺癌相關(guān)研究中。

讀研期間，他關(guān)注到臨床疾病譜變化和學術(shù)前沿信息，在國內(nèi)多次發(fā)文探討肺癌免疫治療。博士畢業(yè)后，他發(fā)表國內(nèi)第一篇《癌性胸液過繼性免疫治療的實驗與臨床研究》文章。工作期間赴美進修，讀博士后，他亦專攻腫瘤免疫治療方向。

1994年，韓寶惠進入上海胸科醫(yī)院。當時我國肺癌發(fā)病率明顯上升，但治療仍“千人一面”：早期靠手術(shù)，晚期只能做傳統(tǒng)放化療。

“我們科室做過統(tǒng)計。初診患者若因出現(xiàn)癥狀而就診，75%以上都是晚期肺癌?！表n寶惠感慨，那時學界盛傳一句話，“看晚期肺癌的醫(yī)生，沒有超過一年的患者朋友”。

2000年后，情況不一樣了。靶向治療、免疫治療等陸續(xù)出現(xiàn)，包括肺癌在內(nèi)，多種癌癥逐步進入“精準治療”時代。

2003年，開篇所述的張老先生找到韓寶惠。老人是河南醫(yī)科大學的眼科教授，被診斷為腎癌雙肺轉(zhuǎn)移，肺部彌漫著芝麻粒大小的病灶。介于其80多歲，身體情況較差，當?shù)蒯t(yī)生認為難以做化療。

“當時，我們從上海市科委申請到課題，利用人體免疫細胞、抑制癌細胞增殖，是免疫治療的一種?；颊咧鲃诱疑祥T，想?yún)⑴c相關(guān)研究?！表n寶惠記得，體外擴增免疫細胞再回輸，僅僅兩次，張先生的肺內(nèi)病灶明顯改善。

基于這一課題，韓寶惠及團隊共招募28例晚期肺癌患者，展開化療聯(lián)合樹突狀細胞/細胞因子誘導的殺傷細胞（DC/CIK）治療。研究組的癌癥癥狀進展時間（TTP）較對照組顯著延長。進一步的前瞻性隨機對照研究將樣本量擴大至60例、增加給藥次數(shù)，亦獲得積極結(jié)果。

同期，越來越多和肺癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因突變浮出水面，與之相關(guān)的藥物研發(fā)快速進展。韓寶惠及團隊參與、嘗試了不同的靶向藥研究。

2007年前后，時年57歲的毛阿姨被確診晚期肺癌并發(fā)腦轉(zhuǎn)移，還被查出EGFR突變。在中國患者中，這是最常見的基因突變類型。進入靶向藥臨床試驗至今已18年，毛阿姨用藥情況良好。最新一次CT顯示，其體內(nèi)腫瘤病灶已經(jīng)“消失”。

七八年前，鄭先生被查出肺癌并發(fā)骨轉(zhuǎn)移，基因檢測顯示ALK陽性，當時能用的藥物不多。他也參加了臨床研究組，目前肺部病灶縮小80%，骨轉(zhuǎn)移幾乎消失。

過去20多年，EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、NTRK1-3等肺癌9大核心驅(qū)動基因靶向藥物陸續(xù)獲批上市。上海市胸科醫(yī)院均有深入研究。

僅“十四五”期間，該院牽頭的肺癌臨床研究多達184項，其中牽頭國內(nèi)中心合作142項，國際多中心合作42項。迄今，該院共完成20多項肺癌適應證的建立。

韓寶惠亦領銜、參與多個項目。他牽頭開展的肺癌領域首個三線治療藥物多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑和國內(nèi)首個生物類似物貝伐單抗臨床研究，更是結(jié)束了進口藥物的壟斷局面。

“通過精準治療，晚期肺癌患者的生存情況大幅改寫?！表n寶惠告訴“醫(yī)學界”，尤其是新型靶向藥能透過血腦屏障、治療腦轉(zhuǎn)移，解決了長期生存面臨的最大障礙。以第三代靶向藥為例，約50%的用藥患者預期生存時間能達到4年，其中約5%能活過10年。

“放在以前，這是不敢想象的?！表n寶惠說。

圖源：上海市胸科醫(yī)院

中國肺癌研究已走在世界前列

那些長期生存患者是韓寶惠展開進一步研究的“靈感繆斯”。

2003年，上海胸科醫(yī)院參與一項國際多中心臨床研究，招募晚期非小細胞肺癌、有EGFR基因突變的患者。晚期肺癌患者陳阿姨幸運入組。

今年11月5日，陳阿姨完成最近一次門診復查，還抽空參加了長期生存患者的見證會，狀態(tài)非常好?！?2年過去，她一直在使用該次研究提供的靶向藥，沒換過其他藥?！表n寶惠說，像陳阿姨這樣，一種藥能用二十多年的，是千里挑一的幸運兒，也是很好的課題。

迄今，醫(yī)學界仍未攻克靶向藥物獲得性耐藥、長期安全性等難題。其機制復雜，包括靶點本身的再次突變、旁路激活、細胞類型轉(zhuǎn)化等。

韓寶惠及團隊看到一些眉目，比如基因突變的“豐度值”“異質(zhì)性”。

若把身體視為一座“城市”，癌細胞是在其間作亂的“幫派”，而“豐度”就是某個幫派占所有“市民”（細胞）的比例。一般情況下，豐度值越高，說明攜帶特定突變基因的細胞越多。

但有些時候，體內(nèi)的癌細胞會分好幾伙人，各有各的“壞法”，即發(fā)生不同的基因突變。這就是“異質(zhì)性”，是癌癥難治、容易復發(fā)的原因之一。

一般情況下，癌癥患者出現(xiàn)單純的基因突變、豐度高，那針對性的靶向治療效果就強。反之，豐度低，異質(zhì)性強，效果會打折扣。

韓寶惠及團隊將這一發(fā)現(xiàn)融入日常診療中?！凹词故峭砥诨颊?，腫瘤負荷高，若基因突變豐度高、能耐受治療，那初始階段就要提高治療強度，盡可能多地殺死腫瘤細胞數(shù)量、降低負荷。這是目前國內(nèi)外肺癌治療的共識?！彼嬖V“醫(yī)學界”。

他還把人工智能（AI）引入診斷、治療中，以提高方案的科學性、可靠性和效率。

在臨床決策時，肺癌一線治療可以參考各種指南。問題是患者對一線、二線治療耐藥后，后續(xù)治療往往沒有明確方案。各大指南或推薦患者參加臨床研究，或提示“根據(jù)接診醫(yī)生經(jīng)驗”。

“AI能派上大用場。它可以分析前序治療產(chǎn)生耐藥的通路、機制，結(jié)合大數(shù)據(jù)，推薦一個供參考的解決方案?！表n寶惠解釋，如今，肺癌可以根據(jù)靶點驅(qū)動基因、免疫狀況、細胞類型、不同基因合并情況等，分成十幾種不同類型。藥物、方案選擇要求更高的專業(yè)性、更豐富的精準診療經(jīng)驗。

在他看來，中國在肺癌診療方面，已經(jīng)于全球“名列前茅”。一方面，我國精確診斷的速度更快，從影像學檢查、病理活檢，到出具病理報告、基因檢測報告，僅需兩周左右，遠遠短于國際上4—6周的慣例。

另一方面，AI讀片已大范圍運用于我國影像科、病理科等日常工作，也有助于加速精確診斷。

舉例來說，患者反復過敏、咳嗽，肺泡里有痰液潴留，低劑量螺旋CT掃描提示磨玻璃影。AI快速讀片后，會圈出解剖區(qū)域內(nèi)的異常。影像科醫(yī)生隨即跟進，進一步篩選、分析這是痰液沒排干凈、局部炎癥，還是惡性組織。這樣能大大節(jié)省時間、提高效率。

為更多晚期患者尋找“解藥”

“這些年，我國肺癌相關(guān)研究在國際上的聲音很響亮。很多時候，國際上提出新的理念、治療靶點等，中國則率先拿出驗證結(jié)果。國外同行很羨慕我們做臨床研究的速度、質(zhì)量?！表n寶惠自豪地說。

遺憾也是有的。在靶點發(fā)現(xiàn)、基礎轉(zhuǎn)化等方面，他坦言，我國還需要向國外同行學習?！耙簿褪钦f，在0到1階段，美國等做得很好；但1到100方面，中國更領先?！?/p>

發(fā)現(xiàn)新靶點這件事，非常重要。韓寶惠解釋，發(fā)現(xiàn)一個新的靶點驅(qū)動基因，學界就可以根據(jù)這個靶點、信號通路，合成新型藥物，為更多肺癌患者帶來新的希望。

“肺癌里有個硬骨頭，叫KRAS基因突變，約占非小細胞肺癌的25%，曾被稱為‘不可成藥’的靶點，患者預后差，化療、免疫治療都不靈?！表n寶惠回憶。

上海胸科醫(yī)院團隊瞄準這一靶點，在國內(nèi)率先開展新型靶向藥的臨床研究，并于STTT（IF=52.7）發(fā)表研究結(jié)果。在受試患者中，超過一半的人腫瘤出現(xiàn)明顯縮小，疾病控制率達到89%。

韓寶惠告訴“醫(yī)學界”，他相信未來一部分肺癌將完全擺脫手術(shù)，癌癥將真正變成一種像高血壓、糖尿病一樣的慢性病。

而他及團隊的下一步研究重點，旨在不同類型的肺癌賽道上，不斷提升臨床治療的精準性，篩選出最佳的治療策略。包括在聯(lián)合治療成為主流的大前提下，明確一線治療該選什么樣的組合，以便把疾病控制時間拉到最長。

“就像結(jié)核病一樣，早期都靠外科治療，而隨著藥物等不斷創(chuàng)新，手術(shù)被淘汰，患者僅憑口服藥就能治愈。肺癌治療或也能復制這樣的發(fā)展進程?！表n寶惠說。

來源：醫(yī)學界

校對：蔡 菜

責編：汪 航

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