前言

腫瘤細(xì)胞表面蛋白為晚期前列腺癌提供了重要且具有轉(zhuǎn)化潛力的新型治療靶點(diǎn)，目前應(yīng)用的多種靶向治療策略雖能在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出一定療效，但其應(yīng)用仍受到腫瘤高度異質(zhì)性、靶點(diǎn)動(dòng)態(tài)表達(dá)、獲得性耐藥以及潛在毒性等因素的限制。近期，發(fā)表于Nature Reviews Urology的一篇綜述《Targeting the tumour cell surface in advanced prostate cancer》1，系統(tǒng)梳理了前列腺癌細(xì)胞表面組學(xué)在藥物開發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)展，聚焦關(guān)鍵靶點(diǎn)的表達(dá)模式與生物學(xué)特征，總結(jié)了各類基于細(xì)胞表面靶點(diǎn)的治療策略臨床研發(fā)現(xiàn)狀，并強(qiáng)調(diào)了靶點(diǎn)調(diào)控機(jī)制對治療反應(yīng)與耐藥的重要影響，為未來優(yōu)化患者篩選、提升靶向治療特異性及構(gòu)建合理的聯(lián)合用藥方案提供了參考。

細(xì)胞表面靶點(diǎn)關(guān)鍵特征與現(xiàn)有靶點(diǎn)探索

前列腺癌細(xì)胞的表面呈現(xiàn)出一系列具有高度治療潛力的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，構(gòu)成了一個(gè)多元化的腫瘤特異性靶點(diǎn)譜。

理想表面靶點(diǎn)的關(guān)鍵特征

?腫瘤細(xì)胞高表達(dá)：理想靶點(diǎn)應(yīng)在前列腺腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，而在正常組織中低或幾乎無表達(dá)，以提高治療選擇性。雖然傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為高抗原表達(dá)對于療效至關(guān)重要，但臨床證據(jù)顯示不同治療技術(shù)對表達(dá)的依賴度存在差異。目前仍不清楚抗體在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)有效靶向和抗腫瘤活性所需的抗原表達(dá)下限。對于抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其依靠強(qiáng)效細(xì)胞毒載荷和旁觀者效應(yīng)，在低表達(dá)腫瘤仍可能有效。相比之下，放射性配體治療（RLT）更依賴高密度表達(dá)，高PSMA-PET攝取的患者臨床獲益更顯著。由此可見，高腫瘤表達(dá)雖是靶點(diǎn)選擇的重要標(biāo)準(zhǔn)，但其影響需結(jié)合具體治療機(jī)制進(jìn)行綜合評估。

?膜表面可及性：ADC需靶點(diǎn)穩(wěn)定位于細(xì)胞膜且具內(nèi)吞能力，以釋放細(xì)胞毒載荷；RLT需靶點(diǎn)高親和結(jié)合能力，提升體內(nèi)定位與療效。靶點(diǎn)若循環(huán)回收、大量脫落，則可能導(dǎo)致藥物結(jié)合被競爭、清除加快或體內(nèi)分布不均，將影響有效暴露。

?低動(dòng)態(tài)修飾：蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTMs），如糖基化或剪接，會(huì)改變抗原表位的可及性，從而干擾治療性抗體的識別與結(jié)合，影響藥效的一致性。同時(shí)，靶點(diǎn)抗原的脫落會(huì)減少藥物在腫瘤部位的結(jié)合，并可能因循環(huán)中的游離抗原競爭結(jié)合而導(dǎo)致脫靶毒性。因此，PTMs更穩(wěn)定、不易脫落的靶點(diǎn)具有更高的開發(fā)潛力。

?均質(zhì)表達(dá)：前列腺癌常存在空間與時(shí)間異質(zhì)性，部分細(xì)胞可能逃避靶向。理想靶點(diǎn)在原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶中一致高表達(dá)；若異質(zhì)，可配合ADC或RLT利用旁觀者效應(yīng)殺傷低表達(dá)區(qū)域腫瘤細(xì)胞。

?腫瘤依賴性：理想靶點(diǎn)需與腫瘤生物學(xué)過程密切相關(guān)，最好對腫瘤細(xì)胞存活有依賴性，以減少耐藥。即使靶點(diǎn)功能未知或癌細(xì)胞可能不依賴其生存，治療性抗體仍可通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性或抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）等機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

圖1. 細(xì)胞表面標(biāo)志物的關(guān)鍵特征

關(guān)鍵候選靶點(diǎn)

基于理想表面靶點(diǎn)的核心特征，目前前列腺癌領(lǐng)域已篩選出一系列具有潛在應(yīng)用價(jià)值的關(guān)鍵候選靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)在腫瘤細(xì)胞表達(dá)水平、膜表面可及性、修飾穩(wěn)定性、表達(dá)均一性及腫瘤依賴性等方面呈現(xiàn)出差異化特征，其表達(dá)模式直接影響靶向治療的效能與安全性。

靜息細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境對前列腺癌治療耐藥的影響

前列腺癌耐藥機(jī)制中，腫瘤細(xì)胞靜息狀態(tài)與腫瘤微環(huán)境是核心影響因素。靜息細(xì)胞通過形成特定細(xì)胞簇抵抗T細(xì)胞浸潤，其內(nèi)部存在缺氧誘導(dǎo)程序和功能失調(diào)免疫細(xì)胞，營造出免疫抑制環(huán)境。針對靜息細(xì)胞有多種潛在治療策略，如激活細(xì)胞周期、調(diào)節(jié)增殖開關(guān)或靶向其內(nèi)在依賴性等。腫瘤微環(huán)境在前列腺癌對多種治療手段產(chǎn)生耐藥性方面也扮演關(guān)鍵角色，其中髓源性抑制細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞以及缺氧等因素，通過不同機(jī)制降低化療藥物療效。此外，中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的形成被認(rèn)定為促進(jìn)化療耐藥的新機(jī)制，它通過多種途徑支持腫瘤生長、免疫逃逸和耐藥。因此，深入了解腫瘤微環(huán)境內(nèi)的復(fù)雜相互作用，對制定有效的晚期前列腺癌治療手段至關(guān)重要。

針對前列腺癌細(xì)胞表面組的藥物治療策略

基于前列腺癌細(xì)胞表面組的核心特征與靶點(diǎn)潛力，目前已發(fā)展出以精準(zhǔn)靶向?yàn)楹诵牡亩嘣幬镏委煵呗裕wRLT、ADC及靶向細(xì)胞表面受體的免疫療法等關(guān)鍵方向。這些策略通過不同機(jī)制實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的特異性識別與殺傷，為晚期前列腺癌患者提供了多維度的治療選擇。

RLT

RLT是當(dāng)前針對前列腺癌細(xì)胞表面蛋白的核心成熟療法，憑借高靶向性與明確的臨床療效，成為晚期前列腺癌治療領(lǐng)域的關(guān)鍵突破。其通常由三部分組成，即放射性同位素、與腫瘤特異抗原結(jié)合的靶向分子以及能穩(wěn)定連接二者的螯合劑。該療法通過將放射性同位素與靶向分子結(jié)合，使其選擇性地定位于腫瘤表面抗原，借助螯合劑穩(wěn)定連接放射性同位素，精準(zhǔn)向腫瘤細(xì)胞遞送輻射能量，通過直接造成DNA損傷或介導(dǎo)自由基產(chǎn)生的細(xì)胞毒性實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷，同時(shí)最大限度降低對正常組織的損傷。

?RLT治療的關(guān)鍵錨點(diǎn)：PSMA

PSMA是當(dāng)前前列腺癌中應(yīng)用最成熟的RLT靶點(diǎn)，主要用于靶向PSMA陽性前列腺癌細(xì)胞的同位素為177Lu和225Ac。177Lu-PSMA-617在III期VISION試驗(yàn)中展示出顯著的影像學(xué)及生存獲益，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，將患者中位總生存期（mOS）從11.3個(gè)月延長至15.3個(gè)月，中位影像學(xué)無進(jìn)展生存期（mrPFS）從3.4個(gè)月提升至8.7個(gè)月2。后續(xù)研發(fā)的α粒子發(fā)射劑225Ac-PSMA-617進(jìn)一步突破難治性患者的治療瓶頸，在多中心回顧性試驗(yàn)WARMTH-Act中達(dá)到了57%的PSA50響應(yīng)率，為經(jīng)多線治療失敗的患者提供了新選擇3。此外，目前還有幾種其他靶向PSMA的核素正在不同階段的臨床試驗(yàn)中研究，例如212Pb、64Cu、67Cu、227Th等。

除PSMA外，針對SSTR2、GRPR、FAP等其他表面蛋白的RLT正處于臨床探索階段，有望進(jìn)一步擴(kuò)大適用人群。螯合劑（如DOTA、CHX-ADTPA）的優(yōu)化則持續(xù)提升藥物的血清穩(wěn)定性與腫瘤靶向效率，鞏固了RLT在細(xì)胞表面靶向治療中的核心地位。

精準(zhǔn)治療的潛力新方向：ADC

ADC通過將腫瘤特異性抗體與高效細(xì)胞毒載荷連接，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞表面抗原的精準(zhǔn)靶向遞送。目前，ADC 已在多種實(shí)體瘤與血液腫瘤治療中獲批應(yīng)用并取得顯著療效，但在前列腺癌領(lǐng)域，這類療法仍處于臨床研究階段，針對PSMA、B7-H3、CD46、TROP2等核心表面靶點(diǎn)的 ADC 藥物正逐步推進(jìn)，有望為晚期前列腺癌患者提供新的精準(zhǔn)治療選擇。

?PSMA靶向ADC在mCRPC 中展現(xiàn)初步療效但安全性仍需檢驗(yàn)

在II期單臂試驗(yàn)中，接受PSMA ADC治療的經(jīng)治患者PSA50達(dá)14%，化療初治患者可達(dá)21%，并且全人群CTC≥50%下降率達(dá)78%，但實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)顯著中性粒細(xì)胞減少、疲勞及神經(jīng)毒性等安全性問題。另一PSMA ADC MLN2704則因連接子不穩(wěn)定導(dǎo)致DM1快速脫落，外周神經(jīng)毒性發(fā)生率高達(dá)71%，PSA 持續(xù)下降的患者比例僅約8%，提示其治療窗口有限。

?CD46靶向ADC表現(xiàn)出更明確的療效信號

CD46在mCRPC中呈廣泛過表達(dá)，并可通過PET成像進(jìn)行可視化，因此成為具有吸引力的靶點(diǎn)。以CD46為靶點(diǎn)的ADC藥物FOR46在臨床研究中表現(xiàn)出令人期待的初步療效，即在>1.2mg/kg劑量組中，其PSA50達(dá)到45.2%，在具有可測量病灶的患者中有22.2%實(shí)現(xiàn)部分緩解，且中位緩解持續(xù)時(shí)間超過14周4。同時(shí)，其不良反應(yīng)整體可控，顯示出良好的安全性特征。

?B7-H3靶向ADC展示出跨癌種的活性

在多瘤種I期試驗(yàn)中，B7-H3靶向ADC MK-2400展現(xiàn)出良好的耐受性，并在延長隨訪中達(dá)到33%的ORR，中位緩解持續(xù)時(shí)間為4.4個(gè)月5。在mCRPC患者中亦觀察到部分緩解，但高劑量組出現(xiàn)更多嚴(yán)重不良事件，提示需進(jìn)一步優(yōu)化劑量策略。

突破治療瓶頸：針對細(xì)胞表面受體的免疫療法革新

非特異性免疫檢查點(diǎn)抑制劑在未經(jīng)過生物標(biāo)志物篩選的前列腺癌患者中療效有限，這一現(xiàn)象的核心原因在于前列腺癌具有顯著的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，包括MDSC富集、高衰老相關(guān)炎癥、PD-L1低表達(dá)及突變負(fù)荷偏低等特點(diǎn)。要突破這一治療瓶頸，未來的免疫治療策略需從泛靶點(diǎn)抑制轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)靶向前列腺癌相關(guān)抗原或特異性抗原的方向，通過聚焦腫瘤細(xì)胞特有的表面分子特征，實(shí)現(xiàn)抗瘤免疫應(yīng)答的精準(zhǔn)激活與高效放大。

?雙特異性抗體（bsAb）

bsAb通過同時(shí)結(jié)合腫瘤抗原與T細(xì)胞CD3亞基，從而促使T細(xì)胞靠近并殺傷腫瘤細(xì)胞，是前列腺癌免疫治療中快速發(fā)展的一類策略。目前，多款針對不同核心靶點(diǎn)的bsAb已進(jìn)入臨床研究階段，并在mCRPC中展現(xiàn)初步療效。如PSMA-CD3 bsAb可達(dá)到5.1-30.4%的PSA506，而STEAP1-CD3 bsAb（AMG509）在經(jīng)多線治療的重度預(yù)處理患者中，PSA50響應(yīng)率更是高達(dá)49%7。盡管療效令人鼓舞，但T細(xì)胞活化相關(guān)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）仍是這類療法最主要的毒性挑戰(zhàn)，多在初次治療出現(xiàn)，且部分患者可出現(xiàn)3級CRS或神經(jīng)毒性，限制了其臨床應(yīng)用的安全性。因此，當(dāng)前的研究重點(diǎn)聚焦于降低CD3親和力、使用可切割屏蔽結(jié)構(gòu)以及優(yōu)化階梯式給藥策略等方式，在保留抗瘤活性的基礎(chǔ)上降低免疫相關(guān)毒性，進(jìn)一步提升這類療法的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

?CAR-T細(xì)胞

CAR-T通過工程化受體重定向T細(xì)胞攻擊腫瘤抗原，雖在血液腫瘤中取得突破，但在前列腺癌中的應(yīng)用仍受多重因素制約。針對這些限制，研究者的優(yōu)化策略包括開發(fā)抗TGF-β的PSMA-CAR-T、靶向衰老相關(guān)標(biāo)志物的CAR-T，以及抑制髓系趨化或NETosis的聯(lián)合方案。盡管早期臨床試驗(yàn)已觀察到部分患者出現(xiàn)PSA水平下降及疾病穩(wěn)定的初步療效，但嚴(yán)重免疫相關(guān)毒性仍是阻礙其臨床轉(zhuǎn)化的主要障礙。目前，CAR-NK、CAR-巨噬細(xì)胞等細(xì)胞平臺(tái)也已進(jìn)入早期臨床探索階段，這類平臺(tái)憑借更溫和的毒性反應(yīng)或額外的免疫調(diào)節(jié)功能，為前列腺癌細(xì)胞免疫治療提供了新的發(fā)展方向。

免疫治療領(lǐng)域還涵蓋腫瘤疫苗、樹突狀細(xì)胞輸注、單克隆抗體、免疫細(xì)胞因子及腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑等多樣化策略。然而，這些單一療法的臨床療效往往有限，且易受抗原異質(zhì)性、T細(xì)胞耗竭及抗原遞呈效率不足等問題影響。因此，未來這類療法的發(fā)展方向可能聚焦于與bsAb或CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)合應(yīng)用，通過協(xié)同作用擴(kuò)大抗原覆蓋范圍、強(qiáng)化抗瘤免疫應(yīng)答，進(jìn)而提升整體治療效果。

結(jié)語

前列腺癌的治療正隨著新一代細(xì)胞表面靶向策略的引入而發(fā)生深刻變革，RLT、ADC及新興免疫療法各類新興免疫療法的涌現(xiàn)，為應(yīng)對晚期腫瘤的高度生物學(xué)異質(zhì)性提供了明確的探索方向。通過提升靶點(diǎn)特異性、降低脫靶效應(yīng)及克服耐藥機(jī)制，部分療法已顯示出明確的臨床獲益。然而，腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的靶點(diǎn)表達(dá)不均、治療過程中靶點(diǎn)的動(dòng)態(tài)變化，以及獲得性耐藥的發(fā)生，仍為療效提升設(shè)置了障礙。即便多特異性抗體等免疫療法已顯示出破局潛力，其伴隨的免疫相關(guān)不良事件及腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特性，也仍需進(jìn)一步優(yōu)化。未來研究需聚焦于通過精準(zhǔn)生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)精細(xì)化患者分層、探索協(xié)同增效的聯(lián)合治療方案，并持續(xù)提升靶向藥物的穩(wěn)定性與特異性，以求最終實(shí)現(xiàn)患者生存獲益的最大化與生活質(zhì)量的顯著改善。

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審批號：CN-173461

有效期：2026-03-23

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