編輯丨王多魚

排版丨水成文

老年人免疫力下降，通常表現(xiàn)為對(duì)病毒的易感性增加以及腫瘤發(fā)生率上升，其中 T 淋巴細(xì)胞衰老是重要原因之一。隨著年齡增長，肝臟合成白蛋白能力下降，外周血白蛋白水平也隨之降低，臨床上通常只在白蛋白低于 25g/L 時(shí)才進(jìn)行外源性輸注治療。

而近日，復(fù)旦大學(xué)金俊、復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院王詩雯、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院王利新、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院韓昱晨等（殷允雪為論文第一作者），在 Cell 子刊Cell Reports上發(fā)表了題為：Activated T cells degrade extracellular proteins to enhance effector functions 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，即便健康老年人白蛋白水平仍在正常范圍（>25g/L），其相對(duì)較低的濃度在急性病毒感染時(shí)仍可能限制T細(xì)胞清除病毒的功能，從而影響免疫應(yīng)答。

在機(jī)制層面，該研究闡明細(xì)胞外蛋白在支持 T 細(xì)胞免疫中的重要作用。盡管蛋白質(zhì)是體液中氨基酸的最主要來源，但此前學(xué)界對(duì)其通過溶酶體分解為氨基酸以調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫的作用機(jī)制了解甚少。該研究指出，活化的 T 細(xì)胞可內(nèi)吞白蛋白等胞外蛋白，在溶酶體中降解并釋放亮氨酸等游離氨基酸，從而維持 mTORC1 活性和細(xì)胞因子生成，增強(qiáng)抗病毒與抗腫瘤免疫。

轉(zhuǎn)錄因子 TFE3 在這一過程中發(fā)揮核心調(diào)控作用。T 細(xì)胞活化可特異性上調(diào) TFE3 表達(dá)，促進(jìn)溶酶體生物合成與蛋白降解能力。敲除 Tfe3 基因，溶酶體蛋白降解功能受損，mTORC1 信號(hào)減弱，細(xì)胞因子分泌下降，最終削弱T細(xì)胞對(duì)抗病毒與腫瘤的能力。

該通路的臨床意義在老年肺癌患者中得到驗(yàn)證。與中年患者相比，老年患者腫瘤浸潤 CD8? T 細(xì)胞的溶酶體降解能力與細(xì)胞因子分泌均顯著降低。而通過藥物 Vismodegib 誘導(dǎo) TFE3 表達(dá)，可在體外恢復(fù)老年T細(xì)胞上述功能。

該研究還進(jìn)一步提出，mTORC1 的激活受到“胞外游離氨基酸的快速信號(hào)”與“溶酶體降解胞外蛋白產(chǎn)生的持續(xù)氨基酸信號(hào)”雙重機(jī)制的調(diào)節(jié)，這可能影響效應(yīng) T 細(xì)胞與記憶 T 細(xì)胞的分化平衡。老年 T 細(xì)胞的功能障礙同時(shí)源于內(nèi)在的溶酶體功能減退和外在的血漿白蛋白水平下降。

總的來說，這項(xiàng)研究闡明了一條由 TFE3-溶酶體-mTORC1 信號(hào)軸介導(dǎo)、依賴于胞外蛋白降解的免疫調(diào)控通路，不僅為理解年齡相關(guān)的免疫力下降提供了機(jī)制，也為通過增強(qiáng)溶酶體功能恢復(fù) T 細(xì)胞免疫提示了潛在的治療方向。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01569-4