摘要：當(dāng)新冠、流感等呼吸道病毒持續(xù)威脅公共健康，傳統(tǒng)研究模型的局限日益凸顯。而類(lèi)器官—— 這種由干細(xì)胞自我組裝形成的 3D“微型器官”，正憑借其高度模擬人體組織的特性，成為病毒研究的新利器。本文將帶你了解類(lèi)器官的起源、構(gòu)建原理，以及它在新冠、流感等病毒研究中的突破性應(yīng)用，看這個(gè)“實(shí)驗(yàn)室里的迷你人體” 如何改寫(xiě)病毒研究與藥物研發(fā)的未來(lái)。

一、病毒研究的困境：傳統(tǒng)模型為何 “力不從心”

呼吸道病毒的頻繁爆發(fā)，讓病毒研究和藥物研發(fā)成為全球公共衛(wèi)生的重中之重。但長(zhǎng)期以來(lái)，科研人員一直受困于傳統(tǒng)研究模型的不足。

動(dòng)物模型雖然曾是主流，但實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)、存在物種差異，很多在動(dòng)物身上有效的藥物，進(jìn)入人體后效果大打折扣。更關(guān)鍵的是，高致病性病毒還需要三級(jí)生物安全實(shí)驗(yàn)室，限制了研究效率。

而常用的 2D 細(xì)胞培養(yǎng)，就像在 “平面上養(yǎng)細(xì)胞”，缺乏人體組織的立體結(jié)構(gòu)和細(xì)胞間信號(hào)交流，根本無(wú)法復(fù)刻病毒在體內(nèi)的真實(shí)感染過(guò)程。

當(dāng)新冠疫情爆發(fā)，這些局限更加突出 —— 我們急需一種能快速、精準(zhǔn)模擬人體感染的模型，而類(lèi)器官的出現(xiàn)，恰好填補(bǔ)了這一空白。

二、類(lèi)器官：不是器官，卻 “神似” 器官的科研神器

類(lèi)器官究竟是什么？簡(jiǎn)單說(shuō)，它是由干細(xì)胞（包括胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等）在實(shí)驗(yàn)室里自我組織形成的 3D 結(jié)構(gòu)，外形迷你，卻能精準(zhǔn)復(fù)刻對(duì)應(yīng)人體器官的結(jié)構(gòu)和功能。

比如肺部類(lèi)器官會(huì)形成類(lèi)似肺泡的囊狀結(jié)構(gòu)，腸道類(lèi)器官會(huì)出現(xiàn)絨毛狀突起，甚至能像真實(shí)器官一樣分泌黏液、完成物質(zhì)交換。更神奇的是，它還能保留捐贈(zèng)者的遺傳背景，讓個(gè)性化研究成為可能。

這種 “神似” 源于干細(xì)胞的自我組裝能力。就像拼圖無(wú)需外力就能拼出完整圖案，干細(xì)胞在特定培養(yǎng)條件下，會(huì)自動(dòng)分化、排列，形成具有生理功能的組織架構(gòu)，這也是類(lèi)器官區(qū)別于其他 3D 培養(yǎng)的核心優(yōu)勢(shì)。

從 1910 年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)海綿細(xì)胞能自我重組，到 2009 年首個(gè)腸道類(lèi)器官成功構(gòu)建，類(lèi)器官技術(shù)歷經(jīng)百年發(fā)展，如今已能培育出肺、腦、腸、肝等多種器官模型，成為連接體外實(shí)驗(yàn)與人體研究的 “橋梁”。

三、揭秘類(lèi)器官的 “誕生記”：從干細(xì)胞到 “微型器官”

構(gòu)建一個(gè)可用的類(lèi)器官，就像搭建一座精密的 “生物建筑”，每一步都有嚴(yán)格要求。

首先是 “建材” 選擇，常用的干細(xì)胞主要有三類(lèi)：胚胎干細(xì)胞（ESCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）和成人干細(xì)胞（ASCs）。iPSCs 尤其特殊，可由皮膚細(xì)胞等體細(xì)胞重編程獲得，既避免了倫理爭(zhēng)議，又能保留個(gè)人遺傳信息。

接著是 “搭建” 過(guò)程，先通過(guò)酶解將組織分解為單細(xì)胞懸液，篩選出目標(biāo)干細(xì)胞后，接種到模擬細(xì)胞外基質(zhì)的支架中 —— 常用的 Matrigel 或水凝膠，能為干細(xì)胞提供生長(zhǎng)支撐。

之后就是 “培育” 環(huán)節(jié)，通過(guò)添加特定細(xì)胞因子、控制溫度、流體力學(xué)等物理化學(xué)條件，誘導(dǎo)干細(xì)胞分化成熟。比如采用氣液界面（ALI）培養(yǎng)，能讓呼吸道類(lèi)器官形成類(lèi)似體內(nèi)的黏膜屏障（圖 1）。

最后還要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格 “質(zhì)檢”：通過(guò)基因測(cè)序驗(yàn)證遺傳一致性，用顯微鏡觀察形態(tài)結(jié)構(gòu)，檢測(cè)代謝功能和對(duì)刺激的反應(yīng)，確保類(lèi)器官能準(zhǔn)確模擬人體器官（圖 2）。

四、病毒研究的 “新戰(zhàn)場(chǎng)”：類(lèi)器官的硬核應(yīng)用

在呼吸道病毒研究中，類(lèi)器官已經(jīng)展現(xiàn)出不可替代的價(jià)值，從病毒入侵機(jī)制到藥物研發(fā)，全方位助力科研突破。

（一）精準(zhǔn)復(fù)刻病毒感染過(guò)程

類(lèi)器官能模擬病毒在人體的真實(shí)感染路徑。比如新冠病毒不僅攻擊肺部，還會(huì)影響腸道、肝臟等多個(gè)器官，而對(duì)應(yīng)的類(lèi)器官模型就重現(xiàn)了這一現(xiàn)象：肺部類(lèi)器官中，病毒會(huì)入侵肺泡細(xì)胞引發(fā)炎癥；腸道類(lèi)器官則會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞變性、病毒大量復(fù)制（圖 3）。

研究人員還通過(guò)類(lèi)器官發(fā)現(xiàn)，新冠奧密克戎變異株在呼吸道類(lèi)器官中的復(fù)制能力更強(qiáng)，這也解釋了其更高的傳染性。對(duì)于流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）等，類(lèi)器官同樣能精準(zhǔn)展現(xiàn)它們的組織嗜性和致病機(jī)制。

（二）加速抗病毒藥物篩選

傳統(tǒng)藥物篩選周期長(zhǎng)、成功率低，而類(lèi)器官能提供更貼近人體的測(cè)試平臺(tái)。將候選藥物作用于感染病毒的類(lèi)器官，可快速評(píng)估藥物的抗病毒效果和細(xì)胞毒性。

在新冠研究中，科研人員通過(guò)肺類(lèi)器官篩選，發(fā)現(xiàn)瑞德西韋、巴瑞替尼等藥物能有效抑制病毒復(fù)制，部分成果已應(yīng)用于臨床。類(lèi)器官還能模擬藥物耐藥性，幫助研發(fā)更有效的聯(lián)合用藥方案。

（三）助力疫苗研發(fā)與個(gè)性化醫(yī)療

類(lèi)器官能模擬人體對(duì)疫苗的免疫反應(yīng)，為疫苗優(yōu)化提供依據(jù)。比如扁桃體類(lèi)器官可重現(xiàn)疫苗誘導(dǎo)的 B 細(xì)胞、T 細(xì)胞活化過(guò)程，幫助評(píng)估疫苗的免疫效果。

由于類(lèi)器官能保留個(gè)人遺傳信息，還可用于個(gè)性化醫(yī)療研究。比如不同人對(duì)新冠病毒的易感性不同，通過(guò)患者自身細(xì)胞構(gòu)建的類(lèi)器官，能分析遺傳因素對(duì)感染的影響，為高危人群制定精準(zhǔn)防護(hù)策略。

（四）突破多器官研究瓶頸

通過(guò)微流控技術(shù)將不同類(lèi)器官連接起來(lái)，形成 “器官芯片”，能模擬病毒在體內(nèi)的跨器官傳播。比如肺 - 腦芯片就發(fā)現(xiàn)，新冠病毒可能通過(guò)炎癥因子間接損傷血腦屏障，而非直接入侵腦部（圖 4）。

這種多器官集成模型，讓科研人員能更全面地研究病毒引發(fā)的全身反應(yīng)，為破解 “長(zhǎng)新冠” 等復(fù)雜病癥提供了新工具。

五、未來(lái)可期：類(lèi)器官的挑戰(zhàn)與突破方向

盡管類(lèi)器官優(yōu)勢(shì)顯著，但目前仍面臨一些挑戰(zhàn)。比如復(fù)雜器官的完整結(jié)構(gòu)難以復(fù)刻，肺類(lèi)器官雖能模擬肺泡功能，卻難以重現(xiàn)完整的氣道 - 肺泡連接；類(lèi)器官的培養(yǎng)成本較高，標(biāo)準(zhǔn)化流程也有待完善。

不過(guò)這些問(wèn)題正在逐步解決。科研人員正通過(guò)改進(jìn)支架材料、優(yōu)化培養(yǎng)條件，提升類(lèi)器官的成熟度和穩(wěn)定性；AI 技術(shù)的融入，讓類(lèi)器官的形態(tài)分析和功能檢測(cè)更加高效精準(zhǔn)。

未來(lái)，類(lèi)器官不僅會(huì)成為呼吸道病毒研究的 “標(biāo)準(zhǔn)模型”，還可能用于罕見(jiàn)病研究、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。隨著技術(shù)不斷進(jìn)步，這個(gè) “實(shí)驗(yàn)室里的迷你人體”，終將為人類(lèi)對(duì)抗傳染病、守護(hù)公共健康提供更強(qiáng)大的支撐。

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