編者按：近年來，合成致死作為一種獨(dú)特的精準(zhǔn)治療策略，在抗癌領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注與應(yīng)用。目前，已有數(shù)款基于該機(jī)制的抗癌藥物獲得全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市，為癌癥患者提供了個(gè)體化靶向治療選擇；此外更多基于合成致死效應(yīng)的研發(fā)管線正在涌現(xiàn)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)癌癥等疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

我們的細(xì)胞如同一座精密的工廠，遺傳物質(zhì)就是工廠的藍(lán)圖，指導(dǎo)著細(xì)胞中的蛋白質(zhì)生產(chǎn)等活動(dòng)。其中，基因組穩(wěn)定性是保護(hù)藍(lán)圖不被破壞的關(guān)鍵，不僅維持了DNA在復(fù)制過程中的準(zhǔn)確性，還能保護(hù)細(xì)胞免受內(nèi)外刺激的損傷。一旦基因組穩(wěn)定性受損，細(xì)胞可能失控并快速分裂，逃避細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)量控制和免疫監(jiān)視機(jī)制，最終發(fā)展為癌癥。

細(xì)胞周期的精確運(yùn)行依賴于一套高度協(xié)調(diào)的激酶調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其中，Polo樣激酶（PLKs）在中心粒復(fù)制、紡錘體組裝、有絲分裂及胞質(zhì)分裂等關(guān)鍵環(huán)節(jié)中發(fā)揮核心作用。作為PLK家族的一員，PLK4是中心粒復(fù)制的關(guān)鍵調(diào)控因子，負(fù)責(zé)確保每一輪細(xì)胞分裂中，中心粒的準(zhǔn)確復(fù)制。一旦這一過程出現(xiàn)紊亂，就會(huì)引發(fā)基因組不穩(wěn)定和細(xì)胞周期紊亂，最終可能引發(fā)腫瘤。

在多種惡性腫瘤中，PLK4常常異常高表達(dá)，并與腫瘤進(jìn)展加快、轉(zhuǎn)移、化療耐藥以及不良預(yù)后密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)使PLK4成為潛在的癌癥治療靶點(diǎn)。

圖片來源：123RF

值得一提的是，有研究揭示了PLK4的合成致死效應(yīng)，進(jìn)一步突顯該靶點(diǎn)的治療價(jià)值。在泛素連接酶TRIM37擴(kuò)增型腫瘤（如部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤和乳腺癌）中，抑制PLK4會(huì)導(dǎo)致中心粒耗竭，并誘發(fā)顯著的合成致死效應(yīng)。

具體來說，在PLK4被抑制后，腫瘤細(xì)胞能否順利組裝非中心體型紡錘體，與TRIM37的表達(dá)水平密切相關(guān)。當(dāng)TRIM37表達(dá)較低時(shí)，非中心體型紡錘體的組裝效率高，細(xì)胞即使缺乏中心粒，仍能完成有絲分裂并維持增殖；相反，在TRIM37高表達(dá)的情況下，非中心體紡錘體的組裝受到抑制，細(xì)胞容易有絲分裂失敗，最終導(dǎo)致增殖停滯甚至細(xì)胞死亡。

這一機(jī)制解釋了為何TRIM37高表達(dá)的腫瘤對(duì)PLK4抑制劑高度敏感，也為實(shí)現(xiàn)腫瘤選擇性殺傷提供了新的思路?；赑LK4在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，近年來一系列研究持續(xù)推進(jìn)PLK4抑制劑的研發(fā)。

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近日，一項(xiàng)研究篩選并優(yōu)化出一款新型PLK4抑制劑。在細(xì)胞水平的研究中，該化合物表現(xiàn)出較低的清除率以及良好的選擇性。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型中，該抑制劑能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了其治療潛力。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，該化合物在體內(nèi)具有良好的暴露水平和穩(wěn)定性。連續(xù)給藥后，神經(jīng)母細(xì)胞瘤異種移植小鼠模型中出現(xiàn)明顯的腫瘤消退現(xiàn)象，且整體耐受性良好。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果為后續(xù)體內(nèi)研究和臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

隨著對(duì)PLK4生物學(xué)功能和合成致死機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷加深，以及相關(guān)抑制劑的持續(xù)優(yōu)化和臨床研究的推進(jìn)，PLK4靶向治療有望為精準(zhǔn)腫瘤學(xué)提供新的治療策略，并為改善特定腫瘤患者的預(yù)后帶來新機(jī)遇。

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