腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是一種嚴(yán)重的心血管疾病，是腹主動脈局部呈瘤樣擴(kuò)張的動脈疾病，破裂后死亡率約90%。AAA伴有血管內(nèi)慢性炎癥、VSMCs重塑和死亡，以及血管外基質(zhì)降解等。目前，手術(shù)修復(fù)仍是AAA患者的主要治療方法，無藥物可顯著干預(yù)其進(jìn)展。

近日，海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院王培教授團(tuán)隊與同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院藥學(xué)部李冬潔教授/心臟大血管外科周健教授在Nature Communications發(fā)表題為

GSDME-dependent

pyroptosis

drives abdominal aortic aneurysm via promoting vascular senescence

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)GSDME依賴性焦亡在AAA患者及小鼠模型的病變血管中被特異性激活；GSDME缺失可有效延緩AAA的疾病進(jìn)程。通過多色流式，研究者發(fā)現(xiàn)，GSDME在調(diào)控AAA血管壁單核/巨噬細(xì)胞浸潤與炎癥狀態(tài)中的關(guān)鍵作用。

結(jié)合RNA測序 (RNA-seq) 與單細(xì)胞RNA測序 (scRNA-seq) 的聯(lián)合分析，研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，GSDME的敲除抑制了AAA病變血管中的免疫系統(tǒng)和p53信號通路；減輕了中性粒細(xì)胞聚集、細(xì)胞粘附、炎癥等；減少了巨噬細(xì)胞的比例，但增加了平滑肌細(xì)胞的比例；抑制了AAA病變血管內(nèi)的平滑肌細(xì)胞和髓系細(xì)胞免疫/炎癥相關(guān)通路以及衰老相關(guān)通路。

在AAA病變血管中，VSMC表現(xiàn)出顯著的表型可塑性。研究共鑒定出五個VSMC亞群：收縮型、間充質(zhì)樣、成骨樣、巨噬細(xì)胞樣和成纖維細(xì)胞樣VSMC。其中，巨噬細(xì)胞樣VSMC富集了細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞衰老等生物過程。研究證明GSDME缺失抑制了VSMC向衰老表型的轉(zhuǎn)分化進(jìn)程。

研究者進(jìn)一步構(gòu)建了GsdmeStop/Stop小鼠，并將其與SMMHC-Cre、Lysm-Cre小鼠雜交得到GSDME血管平滑肌細(xì)胞特異性回補(bǔ)小鼠 (GsdmeSR) 和髓系細(xì)胞特異性回補(bǔ)小鼠 (GsdmeMR)。證實GsdmeSR而非GsdmeMR介導(dǎo)了AAA的發(fā)生發(fā)展。

最后，作者使用達(dá)沙替尼和槲皮素(D+Q)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，靶向清除由GSDME介導(dǎo)的衰老VSMCs，是一種潛在的有效緩解AAA進(jìn)展的治療策略。

在這項研究中，研究人員證實GSDME介導(dǎo)的焦亡與血管平滑肌細(xì)胞衰老表型的形成和維持相關(guān)，并可能參與AAA的病理進(jìn)程。上述結(jié)果提示，程序性細(xì)胞死亡、細(xì)胞衰老及炎癥反應(yīng)之間的相互影響，共同塑造了AAA的疾病微環(huán)境，為理解血管衰老與血管重構(gòu)的分子基礎(chǔ)提供了新的實驗依據(jù)。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66103-1

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！