高致病性禽流感H5N1病毒嚴重威脅公共衛(wèi)生安全。H5N1病毒在跨宿主傳播過程中，其聚合酶蛋白的適應(yīng)性突變是影響病毒復制的關(guān)鍵因素，但牛源H5N1病毒聚合酶發(fā)生哪些宿主適應(yīng)性突變及其生物學功能尚未完全闡明。

2025年12月20日，中國科學院微生物研究所鄧濤團隊與高福院士團隊合作在Nature Communications在線發(fā)表了題為Emergence of mammalian-adaptive PB2 mutations enhances polymerase activity and pathogenicity of cattle-derived H5N1 influenza A virus的研究論文。該研究系統(tǒng)鑒定了H5N1病毒從禽向?？绶N傳播過程中，其聚合酶PB2蛋白發(fā)生的哺乳動物適應(yīng)性關(guān)鍵突變，揭示了突變通過增強病毒聚合酶對哺乳動物宿主因子ANP32A的利用效率，從而提升病毒在哺乳動物中的復制水平與致病力。

圖1 H5N1關(guān)鍵氨基酸突變PB2 M631L增強病毒復制能力和致病性

研究發(fā)現(xiàn)，PB2蛋白是決定牛源病毒在哺乳細胞高效復制的關(guān)鍵因素，其中PB2 M631L突變能顯著增強聚合酶活性。回溯分析顯示，PB2 M631L并非首次出現(xiàn)，早在2013-2014年柬埔寨和越南的H5N1人類感染病例中已經(jīng)出現(xiàn)，提示其在H5N1病毒跨種感染中發(fā)揮重要作用但相關(guān)風險長期被低估。小鼠感染實驗證實，攜帶PB2 M631L的病毒可引起嚴重肺部感染并導致高死亡率，其致病力與經(jīng)典哺乳動物適應(yīng)性突變PB2 E627K相當；當兩者共存時，病毒致病力呈現(xiàn)協(xié)同增強效應(yīng)。

研究進一步發(fā)現(xiàn)，H5N1病毒在持續(xù)傳播過程中，除出現(xiàn)E627K、Q591R、D701N等已知突變外，還出現(xiàn)了I647V、G685R、K736R等多個新型適應(yīng)性突變，這些突變均能增強病毒聚合酶在哺乳細胞中的活性。結(jié)構(gòu)分析表明，這些突變通過增強對牛和人源ANP32A/B的利用效率，從而提高病毒在哺乳動物體內(nèi)的復制能力與致病性。

該研究不僅為理解H5N1病毒在哺乳動物中的快速適應(yīng)與進化提供了關(guān)鍵分子證據(jù)，也揭示了PB2 M631L這一歷史上曾被低估的適應(yīng)性突變位點的重要性。上述發(fā)現(xiàn)突顯了持續(xù)監(jiān)測H5N1病毒在禽類和哺乳動物宿主中遺傳變異的緊迫性，對科學評估其大流行風險及制定預(yù)警與防控策略具有重要參考價值。

圖2 H5N1病毒聚合酶PB2蛋白關(guān)鍵突變參與病毒跨種傳播

中國科學院微生物研究所特別研究助理張磊、博士研究生賴粵嶸、中國科學院過程工程研究所崔櫻子副研究員、微生物所與中國海洋大學聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生楊邱嫻為本文共同第一作者。中國科學院微生物研究所鄧濤研究員和高福院士為本文共同通信作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、北京市自然科學基金等項目資助。

Abstract

Highly pathogenic avian influenza H5N1 poses an increasing public health risk, particularly following its spillover into dairy cows and associated human infections in the U.S. since March 2024. Here, we systematically identified critical PB2 mutations emerged during avian-to-cattle transmission and subsequent adaptation in cattle, notably PB2 M631L, which conferred pathogenicity in mice comparable to the well-characterized PB2 E627K mutation. Retrospective analysis reveals that PB2 631L also circulated in avian and human H5N1 strains during the 2013–2014 outbreaks in Cambodia and Vietnam. Additional adaptive mutations include established markers (E627K, Q591R, D701N), and novel variants (I647V, G685R, K736R). These mutations enhance polymerase activity by improving the utilization of both bovine and human ANP32A proteins, thereby increasing viral fitness and pathogenicity in mammals. The convergence of these adaptations highlights the elevated zoonotic risk of cattle-adapted H5N1 viruses and underscores the urgent need for heightened surveillance across avian and mammalian hosts.

https://www.nature.com/articles/s41467-025-67753-x

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供稿：鄧濤/高福團隊

設(shè)計：張佳文

審核： 鄧濤 陳宏宇