前言PREFACE

2025年11月，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）正式更新2023年實(shí)踐指南，發(fā)布《司美格魯肽治療MASH：AASLD實(shí)踐指南更新》，將胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑司美格魯肽2.4mg納入代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）治療推薦。作為全球首款獲批用于MASH治療的GLP-1受體激動(dòng)劑，該指南更新為司美格魯肽的臨床合理應(yīng)用提供了明確循證框架，也為長(zhǎng)期缺乏針對(duì)性藥物的MASH患者帶來新希望。

事件背景與核心突破

PART 01

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MASH全球流行與治療需求缺口

MASH舊稱非酒精性脂肪性肝炎，是一種進(jìn)展性嚴(yán)重肝臟疾病，若未及時(shí)干預(yù)可進(jìn)展為肝硬化、肝失代償甚至肝癌。

在司美格魯肽獲批前，全球MASH藥物治療選擇匱乏：歐美雖批準(zhǔn)甲狀腺素受體β亞型激動(dòng)劑瑞司美替羅用于F2-F3期肝纖維化患者，但該藥尚未在我國(guó)獲批。而司美格魯肽已在我國(guó)獲批用于2型糖尿病和超重/肥胖治療，為我國(guó)MASH患者的跨界治療提供了潛在可能。

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FDA加速批準(zhǔn)與AASLD指南更新

2025年8月，美國(guó)FDA基于Ⅲ期ESSENCE試驗(yàn)第一部分中期結(jié)果，加速批準(zhǔn)司美格魯肽2.4mg用于伴有中度至晚期肝纖維化（F2-F3期）的成人MASH患者。此次AASLD指南更新的核心價(jià)值，在于將藥品監(jiān)管批準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐路徑，明確了司美格魯肽的適用人群、篩選標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)估及安全性監(jiān)測(cè)要點(diǎn)，推動(dòng)該藥物在臨床診療中規(guī)范落地。

ESSENCE試驗(yàn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)

PART 02

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試驗(yàn)設(shè)計(jì)核心要素

ESSENCE試驗(yàn)是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共納入1197例經(jīng)活檢確診的F2-F3期MASH患者，按2:1比例隨機(jī)分配至司美格魯肽2.4mg每周皮下注射組或安慰劑組，療程長(zhǎng)達(dá)240周，主要終點(diǎn)包括MASH緩解率及肝纖維化改善情況，本次指南更新主要基于研究第72周的中期分析結(jié)果。

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中期分析關(guān)鍵終點(diǎn)結(jié)果

72周數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽在兩項(xiàng)核心組織學(xué)終點(diǎn)均顯著優(yōu)于安慰劑：62.9%的患者實(shí)現(xiàn)MASH緩解且纖維化無惡化，顯著高于安慰劑組的34.3%（P＜0.001）；36.8%的患者實(shí)現(xiàn)纖維化改善≥1級(jí)且MASH無惡化，顯著高于安慰劑組的22.4%（P＜0.001）。

上述獲益在不同年齡、性別、基線肝纖維化水平、糖尿病狀態(tài)及BMI亞組中均保持一致，提示非糖尿病、非肥胖MASH患者也可能從中獲益。需注意的是，此次為加速批準(zhǔn)，完全批準(zhǔn)需等待2029年公布的試驗(yàn)完整結(jié)果，以證實(shí)其在降低肝硬化、肝失代償及肝癌風(fēng)險(xiǎn)等方面的長(zhǎng)期臨床價(jià)值。

臨床應(yīng)用核心要點(diǎn)

PART 03

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適用人群篩選：無創(chuàng)檢測(cè)為核心標(biāo)準(zhǔn)

指南明確，司美格魯肽適用于經(jīng)無創(chuàng)檢測(cè)（NITs）確診為MASH伴F2-F3期肝纖維化的成人患者，不推薦肝穿刺作為常規(guī)篩選手段，推薦的三類無創(chuàng)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)如下：

VCTE（FibroScan?）：肝臟硬度值（LSM）8-15kPa，與ESSENCE試驗(yàn)基線特征及既往AASLD診斷標(biāo)準(zhǔn)一致，是我國(guó)目前最廣泛應(yīng)用的篩選方法；

MRE：LSM3.1-4.4kPa，在BMI＞35kg/m2的重度肥胖患者中準(zhǔn)確性更高，可作為VCTE的補(bǔ)充；

ELF檢測(cè)：評(píng)分9.2-10.5，與ESSENCE試驗(yàn)患者基線特征相符，但其自動(dòng)化定量試劑盒在我國(guó)尚未獲批，應(yīng)用受限。

臨界值與重點(diǎn)排除人群：肝硬化患者（VCTELSM＞20kPa、MRE＞5kPa或ELF評(píng)分＞11.3）、合并活動(dòng)性肝病者、妊娠期女性及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病患者。對(duì)于檢測(cè)值略高于推薦范圍的患者，需通過其他無創(chuàng)檢測(cè)或影像學(xué)檢查確認(rèn)無肝硬化后，再個(gè)體化決策是否用藥。

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療效評(píng)估：72周為關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)

指南推薦在治療72周時(shí)進(jìn)行有效性評(píng)估，目前尚無單一無創(chuàng)指標(biāo)能可靠預(yù)測(cè)組織學(xué)應(yīng)答，但以下指標(biāo)改善提示有意義的治療反應(yīng)。

MASH緩解：ALT降低≥17U/L或較基線下降≥20%（基線ALT升高者），或MRI-PDFF檢測(cè)肝脂肪變較基線下降≥30%；

纖維化改善：VCTE-LSM較基線降低≥30%、MRE-LSM降低≥20%，或ELF評(píng)分降低≥0.5分（初始用ELF篩選者）。

若治療72周后指標(biāo)惡化，需考慮無應(yīng)答；若未達(dá)改善閾值但無病情進(jìn)展，需個(gè)體化評(píng)估，可優(yōu)化生活方式干預(yù)或調(diào)整治療方案。需強(qiáng)調(diào)的是，若患者已具備F2-F3期纖維化的肝組織學(xué)證據(jù)，可直接作為治療依據(jù)，基線VCTE檢測(cè)可為后續(xù)療效評(píng)估提供參照，避免重復(fù)肝穿刺。

安全性與特殊人群管理

PART 04

1

常見不良反應(yīng)與管理

ESSENCE試驗(yàn)顯示，司美格魯肽安全性與耐受性良好，任何不良事件發(fā)生率（86.2%vs79.7%）與安慰劑組相近，因不良事件停藥率（2.6%vs3.3%）甚至更低。最常見的不良反應(yīng)為輕至中度、一過性胃腸道反應(yīng)，包括惡心（36.2%）、腹瀉（26.9%）、便秘（22.2%）和嘔吐（18.6%）。

提高耐受性的關(guān)鍵在于患者教育與劑量遞增：告知患者藥物會(huì)增強(qiáng)飽腹感，建議少食多餐、低脂飲食，飽腹時(shí)及時(shí)停止進(jìn)食；保證充足飲水，增加膳食纖維攝入與體育活動(dòng)以緩解便秘。

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罕見風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與禁忌人群

臨床需關(guān)注罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，包括脫水相關(guān)急性腎損傷、膽囊疾病、胰腺炎、甲狀腺C細(xì)胞腫瘤、視網(wǎng)膜病變進(jìn)展及瘦體重減少等，需定期監(jiān)測(cè)并及時(shí)干預(yù)。

禁忌人群明確：妊娠期婦女、有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族史的患者禁用。此外，需通過AUDIT-C和PEth檢測(cè)評(píng)估飲酒情況，排除代謝性和酒精相關(guān)性肝?。∕etALD）患者，中度飲酒的非肝硬化MASH患者需個(gè)體化決策是否用藥。

中國(guó)臨床實(shí)踐的獨(dú)特價(jià)值與展望

PART 05

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對(duì)中國(guó)MASH患者的治療意義

此次指南更新為我國(guó)MASH患者提供了有條件用藥的可能：對(duì)于同時(shí)合并糖尿病或超重/肥胖的MASH患者，在符合國(guó)家法規(guī)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的前提下，醫(yī)生可考慮處方司美格魯肽，填補(bǔ)了我國(guó)MASH針對(duì)性治療的空白。

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中國(guó)人群的適用性與實(shí)踐要點(diǎn)

ESSENCE試驗(yàn)納入了相當(dāng)比例的中國(guó)受試者，72周數(shù)據(jù)顯示司美格魯肽對(duì)高血壓、甘油三酯升高、總膽固醇異常及糖化血紅蛋白升高等代謝指標(biāo)的改善作用，與中國(guó)MASH患者疾病譜高度契合。

在我國(guó)臨床實(shí)踐中，VCTE是目前最可行的無創(chuàng)篩選手段，而MRE受設(shè)備限制、ELF檢測(cè)尚未獲批，應(yīng)用較為有限。需強(qiáng)調(diào)的是，任何藥物治療均需建立在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，“管住嘴、邁開腿”仍是MASH治療的基石。

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未來研究方向

未來需重點(diǎn)關(guān)注三方面：一是ESSENCE試驗(yàn)240周長(zhǎng)期結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，驗(yàn)證司美格魯肽在延緩疾病進(jìn)展、降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)中的作用；二是探索司美格魯肽與其他藥物的聯(lián)合治療方案，以及在更早期或更晚期肝病患者中的應(yīng)用；三是挖掘個(gè)體化應(yīng)答預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，優(yōu)化精準(zhǔn)治療策略。

MASH診療邁向新臺(tái)階

PART 06

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MASH患者迎來新希望

AASLD指南此次更新，及時(shí)將司美格魯肽納入MASH治療推薦，為F2-F3期肝纖維化患者提供了全新的藥物選擇。基于ESSENCE試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)，司美格魯肽在改善肝臟組織學(xué)指標(biāo)方面表現(xiàn)出色，同時(shí)結(jié)合既往試驗(yàn)證據(jù)，其對(duì)MASH患者常合并的肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等多重代謝紊亂具有綜合獲益。

對(duì)于我國(guó)臨床而言，該指南為司美格魯肽的規(guī)范應(yīng)用提供了重要參考，尤其為合并代謝異常的MASH患者帶來新希望。未來隨著長(zhǎng)期安全性與有效性數(shù)據(jù)的積累，以及中國(guó)人群亞組分析的深入，司美格魯肽有望在MASH治療中發(fā)揮更大作用，推動(dòng)我國(guó)MASH診療水平邁向新臺(tái)階。