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減肥藥物的催化下，針對(duì)2型糖尿病的降糖藥物應(yīng)接不暇，但在更為嚴(yán)峻的1型糖尿?。═1D）領(lǐng)域，則始終存在巨大的臨床空白。

T1D的本質(zhì)是一種自身免疫性疾病——身體的免疫系統(tǒng)“誤傷”了胰腺中的β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素完全缺乏。這種損傷通常不可逆，患者從發(fā)病起就必須依賴外源性胰島素生存。

自胰島素發(fā)現(xiàn)以來(lái)的百年間，T1D治療始終停留在“對(duì)癥補(bǔ)充”的初級(jí)階段。全球約915萬(wàn)患者需終身依賴外源性胰島素維持生命，卻仍難逃嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)與不可逆并發(fā)癥的威脅：病程超過(guò)20年的患者中，視網(wǎng)膜病變、腎衰竭、心血管疾病的發(fā)生率分別高達(dá)70%、40%和30%。

不過(guò)，隨著細(xì)胞生物學(xué)與免疫學(xué)的跨界融合，全球制藥企業(yè)正將更多的研發(fā)精力投入到T1D領(lǐng)域，正從“功能替代”“免疫調(diào)控”兩大方向重構(gòu)治療格局，讓“功能性治愈”從醫(yī)學(xué)愿景逐步走向臨床現(xiàn)實(shí)。這其中，中國(guó)研發(fā)力量的崛起尤為矚目。

01

細(xì)胞替代療法：“人工胰腺”革命

胰島β細(xì)胞的不可逆損傷是T1D的核心病理機(jī)制，傳統(tǒng)胰島素替代治療只能“補(bǔ)充”激素，無(wú)法恢復(fù)機(jī)體自身的血糖調(diào)節(jié)能力。而以干細(xì)胞技術(shù)為核心的細(xì)胞替代療法，通過(guò)體外構(gòu)建功能性胰島細(xì)胞并實(shí)現(xiàn)體內(nèi)定植，成為突破供體短缺與免疫排斥兩大瓶頸的關(guān)鍵路徑。

在這一領(lǐng)域中，福泰制藥（Vertex）的Zimislecel（原VX-880）代表了當(dāng)前最高研發(fā)水平，其研發(fā)歷程堪稱醫(yī)學(xué)突破的典范。這款由哈佛干細(xì)胞研究所Douglas Melton教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)創(chuàng)的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）衍生療法，核心邏輯是：在體外將干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為健康的胰島β細(xì)胞，再移植到患者體內(nèi)，讓這些細(xì)胞在肝臟中“定居”并發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖的功能。

與傳統(tǒng)胰島素注射不同，這些新生的胰島細(xì)胞能根據(jù)身體需求自動(dòng)釋放胰島素，實(shí)現(xiàn)類似健康人體的生理性血糖調(diào)控?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布的I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果印證了其療效：隨訪1年時(shí)，所有患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平均低于7%（糖尿病控制關(guān)鍵指標(biāo)），93.3%的患者實(shí)現(xiàn)了“血糖維持在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間（TIR）>70%”的核心目標(biāo)；從治療第90天開(kāi)始，無(wú)任何患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，每日外源性胰島素劑量平均減少92%，其中83%（10/12）的患者在第12個(gè)月時(shí)完全擺脫了胰島素注射。

憑借這些積極結(jié)果，Zimislecel已獲得美國(guó)FDA的再生醫(yī)學(xué)高級(jí)療法（RMAT）和快速通道指定，以及歐洲藥品管理局的PRIME指定，關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)正加速推進(jìn)，預(yù)計(jì)2026年完成全球上市申報(bào)。其核心適用人群瞄準(zhǔn)美國(guó)和歐洲約6萬(wàn)名伴有嚴(yán)重低血糖、且胰島功能完全衰竭的重癥患者。

不過(guò)福泰制藥的另一款候選藥物VX-264則遭遇挫折。這款通過(guò)植入設(shè)備遞送的T1D細(xì)胞療法，原本計(jì)劃在無(wú)需免疫抑制藥物的情況下恢復(fù)胰島素分泌功能，但根據(jù)I/II期臨床試驗(yàn)（NCT05791201）的90天數(shù)據(jù)分析，未能達(dá)到預(yù)期療效。福泰制藥已于2025年3月宣布終止其研發(fā)，令人遺憾。

除了福泰制藥，全球多家企業(yè)也在探索細(xì)胞替代療法的差異化路徑。

如瑞士Kadimastem公司與以色列iTolerance公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的iTOL-102，于2025年2月通過(guò)FDA B類臨床試驗(yàn)前會(huì)議，即將啟動(dòng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)；Throne生物的Stem Cell Educator療法采用臍帶血干細(xì)胞（CB-SC）“重置”免疫系統(tǒng)，目前處于Ⅱ/Ⅲ期臨床階段；Biomea Fusion公司的BMF-219為口服共價(jià)小分子menin抑制劑，通過(guò)改善殘存β細(xì)胞功能發(fā)揮作用，目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)，為胰島功能未完全衰竭的患者提供了新選擇。

盡管創(chuàng)新嘗試不斷涌現(xiàn)，但當(dāng)前細(xì)胞替代療法卻面臨兩大核心挑戰(zhàn)。其一是免疫排斥機(jī)制復(fù)雜，如Zimislecel仍需配合無(wú)糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案，長(zhǎng)期用藥可能增加感染與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)；其二是β細(xì)胞存活率不足，超三分之二的項(xiàng)目受限于細(xì)胞植入后的長(zhǎng)期存活問(wèn)題。

為此，研究人員正聚焦兩大解決方案：通過(guò)生物相容性材料包裹胰島細(xì)胞（細(xì)胞封裝技術(shù)），或利用CRISPR基因編輯技術(shù)敲除免疫識(shí)別相關(guān)基因，有望在無(wú)需免疫抑制劑的前提下實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期療效。

02

免疫調(diào)控療法：從根入手

追根溯源，T1D的核心病因是免疫系統(tǒng)對(duì)胰島β細(xì)胞的持續(xù)攻擊，傳統(tǒng)治療無(wú)法干預(yù)這一病理進(jìn)程。而新一代免疫調(diào)控療法的核心邏輯是“重塑免疫系統(tǒng)耐受性”，從源頭延緩甚至阻斷疾病進(jìn)展——這也讓它成為與細(xì)胞替代療法并行的另一大核心賽道。

這一領(lǐng)域的兩大標(biāo)志性進(jìn)展，分別是賽諾菲替利珠單抗的全球獲批，以及澳大利亞ASITI-201臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)，標(biāo)志著免疫調(diào)控療法從基礎(chǔ)研究正式走向臨床應(yīng)用。

2022年11月，賽諾菲的替利珠單抗獲批用于延緩8歲以上患者的1型糖尿病進(jìn)展，成為全球首款且唯一用于延緩T1D的創(chuàng)新藥，可將病程進(jìn)展延緩3年。該藥物通過(guò)14天靜脈注射給藥，能特異性抑制免疫系統(tǒng)對(duì)β細(xì)胞的攻擊。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，接受替利珠單抗治療的參與者被確診為T1D的中位時(shí)間為48個(gè)月，而安慰劑組僅為24個(gè)月；2025年9月，該適應(yīng)癥正式在中國(guó)獲批。

2025年4月，澳大利亞昆士蘭大學(xué)啟動(dòng)的ASITI-201臨床試驗(yàn)，成為全球首個(gè)針對(duì)1型糖尿病的全新免疫療法人體研究。這款由Ranjeny Thomas教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新藥物，采用獨(dú)特的“胰腺蛋白+維生素D”組合設(shè)計(jì)，核心目標(biāo)是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、恢復(fù)其對(duì)胰島β細(xì)胞的耐受性，從而減緩或阻止攻擊——這一機(jī)制已在小鼠實(shí)驗(yàn)中成功控制疾病進(jìn)展。

除了上述兩款代表性藥物，全球研發(fā)管線中還有多款不同機(jī)制的免疫調(diào)控療法在推進(jìn)。

如賽諾菲同步推進(jìn)的Frexalimab，是新型CD40L靶向單抗，可阻斷適應(yīng)性（T和B細(xì)胞）和先天性（巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞）免疫細(xì)胞活化必需的CD40/CD40L通路，目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，有望進(jìn)一步提升干預(yù)效果；Diamyd Medical開(kāi)發(fā)的Diamyd，是一款抗原特異性免疫療法（同時(shí)也是治療性糖尿病疫苗），目前處于臨床Ⅲ期階段。

與細(xì)胞替代療法類似，免疫調(diào)控療法也存在精準(zhǔn)性不足的痛點(diǎn)：部分療法可能導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）耗竭，CTLA4-Ig類藥物長(zhǎng)期使用不利于免疫耐受建立；此外，胰島移植配套的免疫抑制方案還可能引發(fā)嚴(yán)重感染（如隱球菌腦膜炎）、中性粒細(xì)胞減少、移植物抗宿主病等風(fēng)險(xiǎn)。

03

不可忽視的中國(guó)力量

在T1D適應(yīng)癥上，中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)終于走出“跟跑”困局，形成了“細(xì)胞替代”“免疫調(diào)控”兩大核心賽道并行的格局，一系列本土化突破讓“中國(guó)方案”在全球競(jìng)速中嶄露頭角。

首先是細(xì)胞替代領(lǐng)域，研發(fā)主要聚焦多能干細(xì)胞（iPSC/化學(xué)重編程）與異體通用型胰島兩大方向，目前進(jìn)展最快的兩款產(chǎn)品均已獲得國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可（IND），標(biāo)志著中國(guó)T1D細(xì)胞療法正式進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。

第一款是杭州瑞普晨創(chuàng)的RGB-5088胰島細(xì)胞注射液，源自北京大學(xué)鄧宏魁團(tuán)隊(duì)的突破性研究。2024年秋，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》期刊發(fā)表的里程碑式研究曾引發(fā)全球關(guān)注：通過(guò)化學(xué)重編程技術(shù)誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞分化胰島（CiPSC-胰島）移植，成功幫助一位1型糖尿病患者減少了對(duì)外源胰島素的依賴。

2025年，該技術(shù)進(jìn)一步優(yōu)化：快速化學(xué)重編程體系將“高效誘導(dǎo)人CiPS細(xì)胞”的時(shí)間從30天縮短至16天以內(nèi)，最短僅需10天即可完成，誘導(dǎo)效率最高達(dá)38%。更關(guān)鍵的是，“化學(xué)重編程”技術(shù)避開(kāi)了傳統(tǒng)病毒載體帶來(lái)的倫理爭(zhēng)議與安全風(fēng)險(xiǎn)，且采用自體細(xì)胞制備，能顯著降低免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)。

目前RGB-5088已進(jìn)入Ⅰ期臨床，適用于胰島素依賴型1型糖尿病患者（包括合并肝腎移植的特殊人群）。在天津市第一中心醫(yī)院的臨床研究中，一位病史長(zhǎng)達(dá)11年的患者作為首位受試者接受治療：僅10天后，每日胰島素用量就減少50%；經(jīng)過(guò)75天治療，成功脫離胰島素注射，療效顯著。

第二款是上海智新浩正的E-islet 01異體人再生胰島注射液，核心技術(shù)源自中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的“新型人內(nèi)胚層干細(xì)胞（EnSC）及其胰向分化技術(shù)”，采用內(nèi)胚層干細(xì)胞來(lái)源的異體通用型胰島細(xì)胞。

其核心優(yōu)勢(shì)在于：通過(guò)細(xì)胞重編程和定向分化技術(shù)，將健康供體血液細(xì)胞轉(zhuǎn)化為內(nèi)胚層干細(xì)胞，再制備成與健康胰島結(jié)構(gòu)、功能一致的再生胰島——不僅能實(shí)時(shí)感知血糖變化，還能精準(zhǔn)分泌胰島素、胰高血糖素、生長(zhǎng)抑素等多種激素，真正模擬正常胰島的生理調(diào)節(jié)功能，減少單一胰島素補(bǔ)充可能導(dǎo)致的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

與自體細(xì)胞療法相比，異體通用型產(chǎn)品無(wú)需個(gè)體化制備，更利于規(guī)模化生產(chǎn)、降低治療成本。前期臨床研究（IIT）顯示，E-islet 01經(jīng)微創(chuàng)操作輸注到患者肝門靜脈內(nèi)，可實(shí)現(xiàn)1型糖尿病的治愈；2025年4月，該產(chǎn)品正式獲得國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。

另一方面，國(guó)內(nèi)免疫調(diào)控領(lǐng)域的布局也逐步展開(kāi)，多家藥企聚焦抗CD3、抗CD20單抗、Treg細(xì)胞調(diào)控、治療性DNA疫苗等方向，多數(shù)處于臨床前或早期臨床階段。其中，解放軍總醫(yī)院奚永志團(tuán)隊(duì)研發(fā)的“全球首個(gè)基于B7-CD28/CTLA4共刺激通路的1型糖尿病治療性基因疫苗”，已獲得美國(guó)、歐盟及中國(guó)發(fā)明專利。

從胰島素發(fā)現(xiàn)到今天的創(chuàng)新療法爆發(fā)，人類與T1D的博弈已持續(xù)百年，如今終于迎來(lái)曙光。細(xì)胞替代療法讓“功能性治愈”成為可能，免疫調(diào)控療法直擊疾病根源，兩大賽道的突破正在重構(gòu)T1D治療格局。

當(dāng)然，要實(shí)現(xiàn)“完全治愈”的終極目標(biāo)，仍需跨越多重障礙：細(xì)胞療法的免疫排斥與長(zhǎng)期安全性、免疫調(diào)控的精準(zhǔn)性不足，以及創(chuàng)新療法的高成本問(wèn)題，都是亟待解決的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。但無(wú)論如何，這條破曉之路的每一步突破，都在為全球數(shù)百萬(wàn)1型糖尿病患者點(diǎn)亮希望之光。

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