撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在前列腺癌中，雄激素受體（AR）通路強效抑制劑（例如恩雜魯胺）初始治療效果顯著，但通常難免產(chǎn)生耐藥性。

此類去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）在轉(zhuǎn)移性階段常保留腺癌組織學(xué)形態(tài)及 AR 表達，但也可通過譜系可塑性形成 AR 低表達或陰性的其他組織學(xué)與分子亞型。值得關(guān)注的是，腫瘤細胞通過譜系轉(zhuǎn)換進展為神經(jīng)內(nèi)分泌型CRPC（CRPC-NE）——即管腔腺癌亞型轉(zhuǎn)分化為對 AR 抑制劑高度抵抗的神經(jīng)內(nèi)分泌亞型。

CRPC-NE 通常缺乏 AR 表達，轉(zhuǎn)而表達突觸素（SYP）和嗜鉻粒蛋白 A（CHGA）等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。此外，原發(fā)腫瘤未經(jīng)雄激素剝奪治療直接形成的經(jīng)典型神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌較為罕見（不足 0.1%），而 CRPC-NE 在轉(zhuǎn)移性 CRPC 中發(fā)生率約為 5%-25%。CRPC-NE 及其他亞型具有侵襲性強、治療耐藥和臨床預(yù)后差等特征，因此開發(fā)新型療法已成為當(dāng)前迫切且未滿足的臨床需求。

近日，哥倫比亞大學(xué)Michael M. Shen團隊與Chao Lu團隊合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：NSD2 targeting reverses plasticity and drug resistance in prostate cancer 的研究論文。

該研究表明，NSD2靶向治療可逆轉(zhuǎn)前列腺癌的可塑性和耐藥性。NSD2 與 AR 的雙靶向治療策略，有望為當(dāng)前缺乏有效治療手段的致死性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）亞型提供新的治療途徑。

譜系可塑性是驅(qū)動惡性腫瘤進展及治療耐藥性的關(guān)鍵特征。這種可塑性通常由具備可逆潛能的表觀遺傳機制介導(dǎo)，但臨床實踐中實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)的案例極為罕見。

在去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）中，腫瘤可塑性介導(dǎo)了對雄激素受體（AR）抑制劑的耐藥性，并促使腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（CRPC-NE）等侵襲性亞型轉(zhuǎn)化。

NSD2，又稱 MMSET 或 WHSC1，是一種組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，主要催化組蛋白 H3 賴氨酸 36 二甲基化（H3K36me2），從而調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達。

在這項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，通過抑制組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶NSD2，可成功逆轉(zhuǎn) CRPC 中由可塑性引發(fā)的治療耐藥現(xiàn)象。在 CRPC-NE 患者中，NSD2 上調(diào)與不良預(yù)后顯著相關(guān)，其介導(dǎo)的 H3K36me2 通過調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌分化相關(guān)基因的增強子區(qū)域驅(qū)動腫瘤演進。

在模擬神經(jīng)內(nèi)分泌分化的基因工程小鼠前列腺腫瘤類器官及人類 CRPC-NE 類器官模型中，通過 CRISPR 基因編輯技術(shù)敲除 NSD2 可促使 CRPC-NE 表型逆轉(zhuǎn)為腺癌。伴隨這一過程，經(jīng)典 AR 信號通路被重新激活，腫瘤對 AR 抑制劑恩雜魯胺（enzalutamide）的敏感性得以恢復(fù)。使用 first in class 的 NSD2 小分子抑制劑進行藥理學(xué)干預(yù)，可在培養(yǎng)體系及移植瘤模型中逆轉(zhuǎn)腫瘤可塑性，并與恩雜魯胺協(xié)同抑制多種 CRPC 亞型患者來源類器官的增殖、促進細胞凋亡。

總的來說，這項研究表明，NSD2 與 AR 的雙靶向治療策略，有望為當(dāng)前缺乏有效治療手段的致死性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）亞型提供新的治療途徑。

2025 年 8 月 6 日，斯坦福大學(xué)、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心、麥吉爾大學(xué)、阿卜杜拉國王科技大學(xué)的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：NSD2 inhibitors rewire chromatin to treat lung and pancreatic cancers 的研究論文。

該研究表明，NSD2 抑制劑（NSD2i）通過重塑染色質(zhì)治療肺癌和胰腺癌，且可與 KRASG12C

這兩項研究共同表明，靶向 NSD2–H3K36me2 信號軸可作為一種難治性癌癥的有效治療策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09727-z

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09299-y