每年夏天，密歇根大學(xué)安娜堡分校的流行病學(xué)家奧布里?戈登都會(huì)在尼加拉瓜首都馬那瓜待上一個(gè)月 —— 彼時(shí)當(dāng)?shù)卣涤昙?，但戈登關(guān)注的是另一種 “季節(jié)”：“尼加拉瓜的流感高發(fā)期可能在六七月?！?/p>

自 2011 年起，她與同事在可持續(xù)科學(xué)研究所（總部位于加州奧克蘭）的馬那瓜研究點(diǎn)，持續(xù)追蹤數(shù)百名參與 “尼加拉瓜兒科流感隊(duì)列研究” 兒童的流感感染、疫苗接種及免疫反應(yīng)情況。這項(xiàng)工作是更大規(guī)模的 “兒童流感疫苗接種與感染免疫解析（DIVINCI）研究” 的一部分，該研究在美國(guó)、尼加拉瓜和新西蘭追蹤了約 3000 名兒童，多數(shù)從出生起就納入觀察。研究人員通過分析抗體、免疫細(xì)胞和病毒基因組，試圖破解人體對(duì)快速變異流感病毒免疫反應(yīng)的奧秘。

流感病毒表面的蛋白質(zhì)常會(huì)發(fā)生變異，因此人一生中會(huì)遇到多種略有不同的病毒株。但免疫系統(tǒng)向來 “墨守成規(guī)”—— 賓夕法尼亞大學(xué)微生物學(xué)家斯科特?亨斯利解釋：“童年時(shí)期首次接觸流感病毒后，身體產(chǎn)生的抗體反應(yīng)會(huì)終身存在?！?/p>

這種現(xiàn)象被稱為 “原始抗原印記（OAS）”：“抗原” 指病毒中能與抗體結(jié)合的部分，這一術(shù)語(yǔ)源于 20 世紀(jì) 50 年代的研究 —— 當(dāng)時(shí)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)循環(huán)的流感結(jié)合抗體，大多與童年時(shí)期流行的流感毒株相匹配。

豬流感和禽流感的出現(xiàn)，讓人們得以觀察到這種印記的實(shí)際作用：數(shù)十年前接觸過相似流感毒株的人，會(huì)因此獲得一定保護(hù)。但這種對(duì) “舊抗體” 的偏好，究竟會(huì)幫助還是阻礙人體對(duì)當(dāng)前毒株和更新疫苗的免疫反應(yīng)，卻難以預(yù)測(cè)。有證據(jù)顯示，身體傾向于調(diào)動(dòng)舊免疫反應(yīng)對(duì)抗感染時(shí)，可能會(huì)降低識(shí)別病毒近期變異部分的能力。

如今，研究人員正努力明確 OAS 的生物學(xué)機(jī)制，進(jìn)而設(shè)計(jì)出能利用這種機(jī)制 —— 或突破其限制、實(shí)現(xiàn)對(duì)更多流感毒株免疫的疫苗。像 DIVINCI 這樣的縱向研究有望提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)。芝加哥大學(xué)進(jìn)化病毒學(xué)家薩拉?科比表示：“疫苗學(xué)的挑戰(zhàn)在于，如何更好地利用人體已有的免疫記憶?！?不過，特朗普政府時(shí)期美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的政策變動(dòng)，讓這些研究的未來資金支持變得不確定。

并非全然 “有害”

2016 年的一項(xiàng)研究清晰展現(xiàn)了 OAS 的益處，也讓這一現(xiàn)象重新引發(fā)廣泛關(guān)注。研究人員通過統(tǒng)計(jì)模型，將人們的出生年份與他們童年時(shí)期最可能首次接觸的流感亞型關(guān)聯(lián)起來。

最常見的流感類型是甲型流感，其亞型以表面的血凝素（H）和神經(jīng)氨酸酶（N）蛋白命名，比如過去 100 年里主要流行的 H1N1、H2N2 和 H3N2。根據(jù)血凝素類型，感染人類的甲型流感亞型可分為兩組：1 組包含 H1、H2、H5，2 組包含 H3、H7。

亨斯利指出，多數(shù)人在 3 歲前就會(huì)首次接觸流感，因此 “出生年份是判斷童年首次流感暴露情況的可靠指標(biāo)”。例如，1918 年至 1957 年間出生的人，童年時(shí)期最可能接觸的是引發(fā) 1918 年流感大流行的 H1N1 毒株。

研究人員將這一概率數(shù)據(jù)，與 20 世紀(jì) 90 年代至 21 世紀(jì)初出現(xiàn)的兩種禽流感亞型（H5N1 和 H7N9）的流感監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)合分析，發(fā)現(xiàn)童年早期接觸過 1 組病毒的人，晚年對(duì) 1 組的 H5N1 病毒防護(hù)力最強(qiáng)；同理，首次接觸為 2 組病毒的人，對(duì) 2 組的 H7N9 病毒更具抵抗力。研究人員將這種保護(hù)作用稱為 “免疫印記”—— 它常與 OAS 互換使用，但免疫印記強(qiáng)調(diào)童年流感暴露對(duì)整個(gè)免疫系統(tǒng)的影響，而非僅針對(duì)抗體水平。

后續(xù)多項(xiàng)研究揭示了抗體在這種印記保護(hù)中的作用：血液中的抗體能阻止流感病毒附著并感染細(xì)胞。2025 年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，科比、亨斯利團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，1968 年前出生（大概率印記了 1 組病毒）的人，體內(nèi)能結(jié)合、阻斷或中和 H5N1 毒株的抗體水平最高。

研究人員還分析了 H5N1 疫苗臨床試驗(yàn)中的血液樣本：老年人體內(nèi)的 H5 中和抗體水平本就較高，疫苗僅能輕微提升；而兒童的抗體水平起點(diǎn)低，接種后顯著上升。亨斯利表示，若 H5N1 引發(fā)大流行，公共衛(wèi)生部門應(yīng)優(yōu)先為兒童接種疫苗。

此前的印記研究多聚焦于甲型流感血凝素蛋白的抗體反應(yīng)，但亨斯利、科比團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)對(duì)甲型流感另一種表面蛋白 —— 神經(jīng)氨酸酶，也存在印記抗體反應(yīng)。同時(shí)，澳大利亞墨爾本大學(xué)免疫學(xué)家馬里奧?庫(kù)察科斯團(tuán)隊(duì)的研究顯示，免疫印記還會(huì)影響針對(duì)乙型流感（較不常見的流感類型）的循環(huán)抗體水平。

免疫記憶的運(yùn)作機(jī)制

循環(huán)抗體只是對(duì)抗流感的第一道防線，B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞等免疫細(xì)胞也能記住過往感染，快速抵御熟悉的病原體 ——OAS 和免疫印記在免疫細(xì)胞的 “喚醒” 過程中至關(guān)重要。

1956 年，首次描述 OAS 的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：給受試者接種不同甲型流感毒株的疫苗后，他們體內(nèi)針對(duì)童年時(shí)期接觸過的毒株的抗體水平會(huì)大幅上升；雖然也會(huì)產(chǎn)生針對(duì)疫苗毒株的抗體，但數(shù)量通常少于童年流感特異性抗體。

免疫學(xué)家如今明白，這種現(xiàn)象是正常免疫記憶與病毒快速變異共同作用的結(jié)果：記憶 B 細(xì)胞能記住流感蛋白的三維結(jié)構(gòu)（稱為 “抗原表位”），亨斯利認(rèn)為 “這可能就是如今所說的免疫印記的免疫學(xué)基礎(chǔ)”。

但流感病毒的抗原表位不斷變化，給這一過程帶來干擾：記憶 B 細(xì)胞能高效產(chǎn)生抗體，可能讓新接觸病毒的初始 B 細(xì)胞失去識(shí)別新表位、形成新記憶的機(jī)會(huì)。這對(duì)每年的流感疫苗來說是個(gè)問題 —— 流感疫苗本就是為了應(yīng)對(duì)病毒變異產(chǎn)生的新表位，激發(fā)針對(duì)性免疫力。

研究人員尚不清楚初始 B 細(xì)胞和記憶 B 細(xì)胞的這種競(jìng)爭(zhēng)，在感染或接種疫苗時(shí)會(huì)達(dá)到何種程度，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供了一些線索。

2023 年，洛克菲勒大學(xué)免疫學(xué)家加布里埃爾?維克托拉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：當(dāng)動(dòng)物連續(xù)接觸兩種相同或高度相似的毒株時(shí)，記憶 B 細(xì)胞更易在免疫反應(yīng)中占據(jù)主導(dǎo)。例如，先感染 PR8 流感毒株、數(shù)月后接種 PR8 血凝素疫苗的小鼠，90% 的抗體都來自記憶 B 細(xì)胞。維克托拉說：“幾乎所有免疫反應(yīng)都被舊記憶細(xì)胞主導(dǎo)了?！?/p>

但如果給曾感染 PR8 的小鼠接種血凝素相似度僅 90% 的疫苗，記憶 B 細(xì)胞和初始 B 細(xì)胞產(chǎn)生的抗體比例會(huì)降至約 50:50。研究團(tuán)隊(duì)用更多與初始毒株相似度更低的血凝素蛋白重復(fù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)相似度越低，初始 B 細(xì)胞產(chǎn)生的抗體比例越高。

免疫印記的 “代價(jià)”

維克托拉的研究表明，當(dāng)記憶 B 細(xì)胞對(duì)高度熟悉的流感蛋白產(chǎn)生反應(yīng)時(shí)，能響應(yīng)該蛋白的初始 B 細(xì)胞會(huì)減少?！澳壳白畲蟮臓?zhēng)議是，這是否是件壞事?！?維克托拉說。

關(guān)鍵在于印記抗體結(jié)合的是病毒的哪些表位。庫(kù)察科斯解釋：“如果抗體針對(duì)的是病毒中保守且具有中和作用的部分，這種印記就是保護(hù)性的；但如果記憶 B 細(xì)胞和抗體瞄準(zhǔn)的是病毒感染無關(guān)的部分，這種印記就會(huì)降低人體的防護(hù)能力?！?/p>

2020 年，亨斯利和科比團(tuán)隊(duì)的研究顯示，童年時(shí)期接觸過 20 世紀(jì) 60-70 年代流行的 H3N2 毒株的中年人，可能更易感染 2014 年出現(xiàn)的 H3N2 新毒株。研究發(fā)現(xiàn)，各年齡段人群都有能結(jié)合新 H3N2 毒株的抗體，但中年人身上的這類抗體在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，中和病毒的能力普遍較弱。

不過，即使抗體無法阻止感染，仍能幫助對(duì)抗病毒。亨斯利表示，最初產(chǎn)生弱結(jié)合力抗體的記憶 B 細(xì)胞，每次接觸流感病毒時(shí)都會(huì)發(fā)生突變，并經(jīng)過篩選，最終產(chǎn)生特異性強(qiáng)、結(jié)合力高的抗體。

但如果記憶 B 細(xì)胞 “庫(kù)” 過于聚焦病毒蛋白的某個(gè)小特征，一旦該特征發(fā)生突變，就會(huì)帶來麻煩。2013-2014 年流感季就出現(xiàn)了這種情況：當(dāng)時(shí) H1N1 毒株占主導(dǎo)，“那個(gè)季節(jié)，中年人感染流感的時(shí)間更早、人數(shù)更多。” 科比說。一些出生于 20 世紀(jì) 60-70 年代的人，其免疫反應(yīng)印記集中在 H1N1 的某個(gè)特定區(qū)域，而新 H1N1 毒株該區(qū)域發(fā)生突變，導(dǎo)致他們更易感染。有證據(jù)顯示，美國(guó)和加拿大的這一年齡群體在 2015-2016 年流感季的疫苗保護(hù)效果下降，可能就是因?yàn)槊庖哂∮涀璧K了他們對(duì)當(dāng)年疫苗毒株產(chǎn)生免疫力。

DIVINCI 等縱向研究有望闡明免疫印記對(duì)流感疫苗效果的影響，以及每年接種疫苗如何塑造流感免疫力。該研究的主要研究者之一、華盛頓大學(xué)弗雷德?哈欽森癌癥中心免疫學(xué)家保羅?托馬斯表示，研究目標(biāo)是 “弄清這些免疫反應(yīng)如何形成，以及它們?cè)诤罄m(xù)感染或接種疫苗時(shí)的作用潛力”。

但 DIVINCI 研究人員不確定還能收集數(shù)據(jù)多久。2025 年 5 月，NIH 宣布不再為包含外國(guó)分包合同的項(xiàng)目提供資助，導(dǎo)致該研究的新西蘭站點(diǎn)失去了 NIH 資金支持（新西蘭公共衛(wèi)生與法醫(yī)科學(xué)研究所將資助該站點(diǎn)至 2026 年春季）。

托馬斯和戈登一直在尋找填補(bǔ)資金缺口的方法，以便持續(xù)追蹤那些流感病史記錄詳盡的兒童 —— 只有等這些孩子成年后再次感染或接種疫苗，研究人員才能準(zhǔn)確判斷童年免疫印記的影響。

尼加拉瓜首批納入研究的兒童如今已 14 歲，戈登希望能再追蹤他們五年：“一個(gè)重要的目標(biāo)觸手可及，但能否實(shí)現(xiàn)仍不確定，至少可以說，這讓人很沮喪?！?/p>

免疫記憶的規(guī)則

受 2020 年起新冠疫情封鎖措施的影響，DIVINCI 研究的兩個(gè)站點(diǎn)中，有部分兒童首次接觸流感的時(shí)間比正常情況晚得多。托馬斯說：“有些孩子前五次接觸流感都是通過接種疫苗，還有些孩子則是通過自然感染?！?/p>

目前的流感疫苗包含甲型流感的 H1N1、H3N2 毒株以及一種乙型流感譜系。戈登表示，DIVINCI 的研究數(shù)據(jù)將有助于明確：感染前接種疫苗，能否讓兒童免疫系統(tǒng)對(duì)疫苗中的所有毒株形成印記，還是會(huì)干擾印記的形成。

這些問題的答案，對(duì)希望利用 OAS、開展早期疫苗接種的研究人員至關(guān)重要。亨斯利說：“如果能研發(fā)出包含多種流感抗原的多價(jià)疫苗，就能將‘原始抗原印記’轉(zhuǎn)化為‘誘導(dǎo)免疫的福音’?！?/p>

亨斯利團(tuán)隊(duì)已設(shè)計(jì)出一種信使 RNA（mRNA）疫苗，能讓小鼠和雪貂對(duì)甲型流感已知的 18 種血凝素和乙型流感的 2 種血凝素產(chǎn)生免疫力，并保護(hù)它們免受 H1N1 感染。亨斯利計(jì)劃開展 Ⅰ 期安全性試驗(yàn)，測(cè)試僅表達(dá) 5 種血凝素的疫苗版本在成年人中的效果。

與此同時(shí)，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家托尼?穆迪團(tuán)隊(duì)正在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上測(cè)試包含 20 種血凝素的疫苗。尚未發(fā)表的研究結(jié)果顯示，該疫苗能讓已被過往流感感染印記的動(dòng)物，產(chǎn)生高水平、多樣化的抗體。“所有針對(duì)不同抗原的免疫反應(yīng)都被激活了?！?穆迪說。

亨斯利認(rèn)為，mRNA 疫苗或許能克服 OAS 的限制，因?yàn)樗鼈円l(fā)的免疫反應(yīng)比其他疫苗更持久 —— 讓初始 B 細(xì)胞有足夠長(zhǎng)的時(shí)間接觸病毒抗原，即便記憶 B 細(xì)胞在發(fā)揮作用，初始 B 細(xì)胞也能產(chǎn)生抗體?！拔覀冞€要看看這在人類身上是否同樣成立。” 他說。

穆迪團(tuán)隊(duì)仍在研究：如果動(dòng)物首次接觸流感是通過 20 種血凝素疫苗，會(huì)產(chǎn)生怎樣的效果？這種廣泛的抗體反應(yīng)是否會(huì)帶來潛在損失？“初始印記是廣泛一些好，還是強(qiáng)烈一些好？” 他說，“我們真正想知道的是免疫記憶的規(guī)則 —— 因?yàn)槲覀兊难芯慷家裱@些規(guī)則。”

參考來源：https://www.nature.com/articles/d41586-025-03606-3

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