死亡后的再生

如同浴火重生的鳳凰一般，我們的皮膚組織，還包括覆蓋體內(nèi)各類器官的多種上皮組織，都能在經(jīng)歷死亡與破壞后，以一次爆發(fā)式的再生作為回應。這種現(xiàn)象被稱為“代償性增殖”。

代償性增殖是一種再生性反應，發(fā)生于創(chuàng)傷導致的大規(guī)模細胞死亡之后。對這種現(xiàn)象的科學描述最早可以追溯到20世紀70年代，科學家在果蠅（

Drosophila

科學家推測，這種現(xiàn)象是通過增強幸存細胞的增殖來實現(xiàn)的，但其背后的具體分子機制卻始終未被闡明。在一項新發(fā)表于《自然·通訊》雜志的研究中，一個研究團隊破解了這一困擾科學界數(shù)十年的謎題，揭示了組織在遭受嚴重損傷后仍能實現(xiàn)再生的分子機制。

既能殺死細胞，也能推動再生

故事要從細胞程序性死亡說起。這是一種由基因調(diào)控的過程，在多細胞生物的發(fā)育與維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程中，用于清除不需要的細胞或具有潛在危險的細胞。這種過程的紊亂，與多種疾病有關，其中包括癌癥以及神經(jīng)退行性疾病等。

細胞凋亡是動物發(fā)育過程中最常見的細胞程序性死亡形式，當細胞衰老、受到損傷，或接收到終止自身生命的信號時，這一過程便會被觸發(fā)。

從生化層面看，細胞凋亡的標志是胱天蛋白酶（caspases）的激活：一個起始子胱天蛋白酶（initiator caspase）通過激活效應物胱天蛋白酶（effector caspases），來啟動死亡通路，效應物胱天蛋白酶隨后會將細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)切割、分解。

盡管多項研究已經(jīng)明表明胱天蛋白酶在細胞調(diào)往中發(fā)揮關鍵作用，但一些研究還發(fā)現(xiàn)胱天蛋白酶也參與了多種對生命至關重要的、并不導致細胞死亡的生理過程。

這些發(fā)現(xiàn)促使研究人員提出一個假設：胱天蛋白酶或許也參與了“代償性增殖”？事實上，已經(jīng)有研究提出胱天蛋白酶可能參與其中，但具體的分子機制仍不清楚。

按下自毀按鈕卻沒死的細胞

在新的研究中，研究團隊重復了用電離輻射照射果蠅幼體的經(jīng)典實驗。他們的目標是找出那些按下了“自毀按鈕”，卻依然存活下來的細胞。借助先進的遺傳學技術(shù)，他們以前所未有的精細程度追蹤了上皮組織的再生過程。

他們使用一種延遲型傳感器，可以標記那些起始子胱天蛋白酶已被激活、但仍然在輻射后存活下來的細胞。通過這種方法，他們發(fā)現(xiàn)了一類新的細胞群體，這類細胞不僅在輻射中存活了下來，還迅速增殖，修復受損組織，并在48小時內(nèi)補充了近一半的組織結(jié)構(gòu)。研究人員將這類細胞命名為DARE細胞。

發(fā)育形成果蠅翅膀的上皮組織。在該組織接受4小時照射后，可以觀察到少量幸存、具有抗凋亡能力的DARE細胞（左圖中的紅色標記）。約24小時后，這些細胞的數(shù)量達到峰值；而在48小時后，它們的后代（右圖中的綠色和黃色標記）重新填充了整個組織。（圖/Braun et al. / Nature Communications）

此外，研究人員還識別出了另一類具有抗凋亡能力的細胞，但與DARE細胞不同的是，它們并未激活起始子胱天蛋白酶。研究人員將這類細胞稱為NARE細胞。NARE細胞最終也參與了組織再生，但它們無法單獨完成這一過程：具體而言，研究人員觀察到，當從系統(tǒng)中去除DARE細胞后，代償性增殖現(xiàn)象就會完全消失。

另外，他們還發(fā)現(xiàn)，在再生的爆發(fā)過程中，組織中正在死亡的細胞同樣發(fā)揮了作用——DARE細胞正是被這些瀕死鄰居釋放的信號所激活的。

阻斷死亡的分子開關

接下來，研究人員試圖揭示：為何DARE細胞能夠在足以誘導鄰近細胞發(fā)生凋亡的輻射劑量下存活。

他們觀察到，盡管這些細胞中的起始子胱天蛋白酶已經(jīng)被激活，但細胞死亡過程在此被阻斷，并未推進到下一個階段。研究人員懷疑，一種被稱為分子馬達的蛋白質(zhì)在其中起到了關鍵作用——它能夠?qū)⑵鹗甲与滋斓鞍酌稿^定在細胞膜上，從而阻止其激活效應物胱天蛋白酶。

果然，當他們在實驗中沉默這種分子馬達后，DARE細胞隨即進入死亡程序，組織再生也因此受到嚴重影響。此前已有研究表明，這種分子馬達蛋白的過度激活與腫瘤生長密切相關，這暗示著它可能正是癌細胞逃避凋亡的機制之一。

后代的抗凋亡能力

眾所周知，在放射治療后重新生長的腫瘤往往表現(xiàn)出更強的侵襲性，也對后續(xù)治療更加耐受。因此，研究人員想要弄清楚，在初次照射中存活下來的抗凋亡細胞，其后代是否能繼承這種“抗死亡”能力。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當同一組織接受第二次照射時，最初數(shù)小時內(nèi)死亡的細胞數(shù)量僅為第一次照射時的一半，且其中絕大多數(shù)死亡細胞屬于NARE群體。換言之，DARE細胞的后代表現(xiàn)出異常強的抗凋亡能力——它們對細胞死亡的抵抗力是原始組織細胞的7倍。這一發(fā)現(xiàn)或許有助于解釋，為何腫瘤在放療后復發(fā)時往往表現(xiàn)出更強的耐受性。

如何避免失控

在任何再生過程中，組織修復與過度生長之間都必須維持一種微妙的平衡。在研究的最后一部分，研究人員揭示了在損傷后的組織修復過程中，機體是如何防止失控生長的。

研究發(fā)現(xiàn)，這兩類細胞會形成一個負反饋回路，從而有效防止組織過度生長：DARE細胞通過分泌生長信號，促進鄰近NARE細胞的增殖；而作為反饋，NARE細胞則會分泌信號來抑制DARE細胞的生長。

從果蠅到人類

研究人員表示，他們希望，從果蠅身上獲得的信息能夠被轉(zhuǎn)化為對人體組織中生長調(diào)控與抗凋亡機制的理解。

許多癌癥起源于失去正常生長控制的上皮細胞，而許多傳統(tǒng)癌癥療法正是試圖通過誘導細胞凋亡來促使這些細胞自我毀滅。

新的研究結(jié)果為理解這些治療為何有時會失敗，以及如何加以改進，提供了新的思路。同時，這些發(fā)現(xiàn)也指向了一些可能加速損傷后健康組織再生的新途徑。

#參考來源：

https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/resurrected-tissue

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65996-2

#圖片來源：

封面圖&首圖：Braun et al. / Nature Communications