編輯丨王多魚

排版丨水成文

前列腺癌作為全球男性第二大常見惡性腫瘤，常表現(xiàn)為治療抵抗和高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。其免疫學(xué)“冷”表型以免疫浸潤極少和抑制性微環(huán)境為特征，構(gòu)成了主要的治療挑戰(zhàn)。

盡管免疫治療在以肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌等為代表的多種實(shí)體腫瘤中已經(jīng)取得顯著臨床緩解率及獲益，但在前列腺癌等免疫“冷”腫瘤中療效甚微。破解“冷”腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，發(fā)展激活免疫“冷”腫瘤、增強(qiáng)免疫殺傷的策略是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的關(guān)鍵問題。

2025 年 12 月 22 日，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院孫強(qiáng)研究員團(tuán)隊(duì)與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院黃紅艷主任團(tuán)隊(duì)合作，在PNAS 期刊發(fā)表了題為：A PSAT1 buff of YBX1 transcriptionally sustains HLA-E-mediated evasion of NK immunity的研究論文。

該研究首次揭示了磷酸絲氨酸轉(zhuǎn)氨酶-1（PSAT1）驅(qū)動的正反饋環(huán)路促使前列腺癌細(xì)胞逃避NK細(xì)胞免疫監(jiān)視的核心機(jī)制，為免疫“冷”腫瘤的NK細(xì)胞免疫治療提供了的一系列分子靶點(diǎn)和全新的干預(yù)策略。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)以前列腺癌為研究模型，通過分析 TCGA 等臨床數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，PSAT1在前列腺癌組織中顯著高表達(dá)并與患者不良預(yù)后密切相關(guān)，同時(shí)其表達(dá)水平與腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵免疫效應(yīng)細(xì)胞（尤其是 NK 細(xì)胞）的浸潤呈顯著負(fù)相關(guān)。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)推測，PSAT1 可能在調(diào)控腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并圍繞其在免疫冷腫瘤中的功能機(jī)制展開深入探索。機(jī)制解析表明，PSAT1 通過微管親和力調(diào)節(jié)激酶-2（MARK2）增強(qiáng) Y 盒結(jié)合蛋白-1（YBX1）的磷酸化修飾，促使 YBX1 入核后反過來上調(diào) PSAT1 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，形成一個(gè)穩(wěn)定的正反饋環(huán)路。這與以往認(rèn)為PSAT1主要通過細(xì)胞自主性機(jī)制促進(jìn)增殖的觀點(diǎn)不同，揭示了一種非自主性新機(jī)制。

更重要的是，入核后的 YBX1 能夠轉(zhuǎn)錄激活人類白細(xì)胞抗原 E（HLA-E）的表達(dá)。HLA-E 作為 NK 細(xì)胞的抑制性配體，通過與 NK 細(xì)胞表面的 CD94-NKG2A 受體結(jié)合，啟動抑制信號，從而直接使 NK 細(xì)胞功能失活，阻斷其對前列腺癌細(xì)胞的殺傷作用。這一過程中，PSAT1 環(huán)路如同“分子緩沖器”，持續(xù)維持 YBX1/HLA-E 的高表達(dá)，成為前列腺癌細(xì)胞逃避免疫攻擊的“保護(hù)傘”。該軸心代表了一種與經(jīng)典的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的 IFN-γ-JAK-STAT1 軸不同的、腫瘤內(nèi)在的、與代謝相關(guān)的 HLA-E 組成性表達(dá)途徑，可能是前列腺癌等“冷”腫瘤持續(xù)免疫抑制表型的基礎(chǔ)。

PSAT1通過調(diào)控YBX1轉(zhuǎn)錄維持HLA-E介導(dǎo)的NK細(xì)胞免疫逃逸的工作模式圖

為驗(yàn)證該機(jī)制的臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究團(tuán)隊(duì)開展了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：靶向敲除或抑制 PSAT1 后，前列腺癌細(xì)胞的免疫逃逸能力顯著減弱，NK 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷效率大幅提升，腫瘤生長也得到了有效抑制。PSAT1 敲低與 NK 細(xì)胞輸注協(xié)同抑制腫瘤生長的效果，凸顯了阻斷這一免疫逃逸途徑的治療潛力。

抑制PSAT1增強(qiáng)小鼠體內(nèi)NK細(xì)胞抗腫瘤免疫活性

該研究首次揭示了 PSAT1 作為 YBX1 的“分子緩沖器”，通過代謝-免疫調(diào)控軸驅(qū)動腫瘤免疫逃逸的非經(jīng)典功能；為免疫“冷”腫瘤的治療開辟了新方向：通過靶向 PSAT1-YBX1-HLA-E 通路，有望將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為對 NK 細(xì)胞免疫治療敏感的“熱”腫瘤。初步數(shù)據(jù)顯示，該軸心在肺癌和膠質(zhì)瘤等其他 HLA-E 高表達(dá)的惡性腫瘤中也可能存在，表明其具有更廣泛的治療潛力，值得進(jìn)一步的臨床研究。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院和軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院聯(lián)合培養(yǎng)的張揚(yáng)易、任禾住院醫(yī)師、馬朝兵科研助理以及空軍軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心師長宏教授為該論文共同第一作者。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院黃紅艷主任和軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院孫強(qiáng)研究員為該論文共同通訊作者。研究團(tuán)隊(duì)長期致力于腫瘤代謝與免疫逃逸機(jī)制研究，此次成果為后續(xù)開發(fā)靶向PSAT1的NK細(xì)胞免疫治療藥物奠定了重要的理論基礎(chǔ)。

孫強(qiáng)課題組研究方向?yàn)閺?fù)雜細(xì)胞行為與重大疾病防控，主要包括：解析新型細(xì)胞死亡方式（cell-in-cell mediated cell death；entosis）、細(xì)胞融合等復(fù)雜細(xì)胞行為的執(zhí)行機(jī)制及其在重大疾病中的生物學(xué)功能；組織中的血紅蛋白的表達(dá)和調(diào)控機(jī)制及其生物學(xué)功能；積極推動合成生物學(xué)技術(shù)在相關(guān)研究成果中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。課題組長期招聘博士后、研究助理，待遇優(yōu)厚，誠盼對相關(guān)研究方向感興趣的同學(xué)加入。聯(lián)系郵箱：15114764287@163.com

論文鏈接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2505658122