撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

結(jié)直腸癌（CRC）在全球癌癥死亡率中排名第三，其發(fā)病率和死亡率一直居高不下。人口老齡化、西式飲食，再加上肥胖和缺乏運動等已知風(fēng)險因素，導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)病率不斷上升。盡管近年來在檢測方法和治療手段方面取得了顯著進展，包括內(nèi)鏡和手術(shù)局部切除、局部消融治療、靶向治療和免疫干預(yù)等，但結(jié)直腸癌患者的長期預(yù)后仍然不佳，尤其是在晚期或轉(zhuǎn)移性病例中。因此，深入研究結(jié)直腸癌的分子過程，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點和預(yù)后生物標志物，對于改善患者的臨床結(jié)局至關(guān)重要。

2025 年 12 月 26 日，湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院袁霞、中南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院周艷宏等，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為：Inhibin beta A drives colorectal cancer progression through macrophage M2 polarization and mitochondria-dependent ferroptosis suppression 的研究論文。

該研究表明，抑制素 βA（INHBA）通過將腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）重編程為M2 表型，并抑制結(jié)直腸癌細胞中線粒體依賴的鐵死亡，驅(qū)動結(jié)直腸癌進展。這項研究為開發(fā) INHBA 靶向抑制劑或聯(lián)合免疫鐵死亡治療策略提供了理論依據(jù)。

抑制素 βA（INHBA）屬于 TGF-β 超家族，最初因其在生殖系統(tǒng)中的作用而被發(fā)現(xiàn)。近來，由于其在多種腫瘤中表達上調(diào)以及在腫瘤進展中的重要作用，INHBA 成為了一個關(guān)鍵靶點。作為 TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵配體，INHBA 可激活 TGF-β 通路，參與 PI3K/Akt 通路，增加細胞周期蛋白 D1 的表達，并加速細胞周期進程，從而促進結(jié)直腸癌細胞的增殖。此外，沉默 INHBA 基因可通過抑制 TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來抑制胃癌細胞和骨肉瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。

然而，INHBA 在結(jié)直腸癌中的確切機制，特別是在腫瘤免疫和細胞死亡模式方面，仍不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌組織中INHBA表達水平升高與不良的臨床結(jié)果相關(guān)。體外和體內(nèi)研究均表明，INHBA 水平升高會促進結(jié)直腸癌細胞的生長、遷移和侵襲，而 INHBA 敲低則會抑制這些惡性生物學(xué)行為。

進一步的研究表明，INHBA 通過將腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）重編程為 M2 表型，并抑制結(jié)直腸癌細胞中線粒體依賴的鐵死亡，從而驅(qū)動惡性腫瘤的發(fā)展。

從機制上來說，INHBA 通過上調(diào) SLC25A10 來激活琥珀酸/SUCNR1 信號軸，從而促進 M2 樣腫瘤相關(guān)巨噬細胞極化。INHBA 還激活了線粒體谷胱甘肽（mtGSH）/谷胱甘肽過氧化物酶-4（GPX4）通路，從而抑制結(jié)直腸癌細胞中線粒體依賴的鐵死亡。此外，INHBA 還作為支架蛋白抑制 TRIM21 介導(dǎo)的 SLC25A10 的泛素化和降解，從而穩(wěn)定 SLC25A10 蛋白。

總的來說，INHBA 通過重塑免疫微環(huán)境和拮抗結(jié)直腸癌細胞的鐵死亡來促進腫瘤進展，這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā) INHBA 靶向抑制劑或聯(lián)合免疫鐵死亡治療策略提供了理論依據(jù)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02518-y